がんを攻撃する魚雷型ナノカプセル~ナノサイズの筒に抗がん剤を入れ、半球で蓋をする~

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2019/1/8 理化学研究所

理化学研究所(理研)開拓研究本部伊藤ナノ医工学研究室の上田一樹研究員、伊藤嘉浩主任研究員らの研究グループ※は、両親媒性ポリペプチド[1]でナノサイズの筒状構造体を作製し、その中に抗がん剤を入れ、筒の両端を半球でキャップした「魚雷型ナノカプセル」を開発しました。

本研究成果は、がん治療をはじめとするさまざまな薬剤体内輸送用カプセルや細胞内への核酸輸送用カプセルとしての応用が期待できます。

アスペクト比[2]を持ったロッド状材料は、高い血中滞留性や細胞内輸送性、細胞内でのエンドソーム[3]脱出性を示すことなどが報告されており、ロッド状のカプセル開発が期待されていました。しかし、ナノサイズでロッド状の中空構造体を作ることは困難であり、これまで達成されていませんでした。

今回、研究グループは、両親媒性ポリペプチドで形成される筒状構造体の存在下で、球状構造体を作る両親媒性ポリペプチドを自己集合化させることで、ロッド状の魚雷型ナノカプセルの作製に成功しました。サイズは筒状構造体と球状構造体に由来しており、筒状構造体の部分は加熱によって伸長させることができ、さまざまな長さのナノカプセルを調製できます。また、この魚雷型ナノカプセルは、球状カプセルと比較して、細胞内に素早く多量に取り込まれやすいことを示しました。さらに、抗がん剤を内包して担がんマウスに注射することで、腫瘍患部へ素早く薬剤を輸送し、抗がん効果を発揮させることにも成功しました。

本研究は、米国の国際科学雑誌『ACS Nano』掲載に先立ち、オンライン版(1月4日付け)に掲載されました。


図 魚雷型ナノカプセルの設計と薬剤輸送

※研究グループ

理化学研究所
開拓研究本部 伊藤ナノ医工学研究室
研究員 上田 一樹(うえだ もとき)
主任研究員 伊藤 嘉浩(いとう よしひろ)
生命医科学研究センター 免疫細胞治療研究チーム
チームリーダー 藤井 眞一郎(ふじい しんいちろう)
研究員 伊豫田 智典(いよだ とものり)
脳神経科学研究センター 研究基盤開発部門 動物資源開発支援ユニット
ユニットリーダー 高橋 英機(たかはし えいき)
専門技術員 荒井 高(あらい たかし)

背景

近年、ドラッグデリバリーシステム[4]や生体機能解明の基礎研究分野において、アスペクト比を持つロッド状構造が注目されています。ロッド状構造は従来の球状構造に比べ、より素早く細胞内に取り込まれるといった研究成果注1)をはじめ、血流中において長く滞留する注2)、特定の組織に集積するなど注3)、ユニークな性質を示すことが報告されているからです。

ロッド形状がもたらすこれらの性質は、ドラッグデリバリーシステムのキャリアーや細胞内輸送ベクター(運び屋)の開発にとって魅力的です。しかし、ロッド状カプセル構造をナノサイズで実現することは難しく、実際にロッド状ナノカプセルを開発した例は少なく、応用研究した報告例はありませんでした。

両親媒性分子による分子集合体は、中空構造体を形成するには適していますが、自発的な集合化のため形状制御が困難です。そこで、研究グループはロッド形状を部位に分け、筒状構造と半球状構造の組み合わせであることに着目しました(図1)。筒状構造体と球状構造体は、分子集合体の分野では比較的一般的な形状であり、実際、これまでに伊藤嘉浩主任研究員らは、疎水性のαヘリックス構造を持つ両親媒性ポリペプチドを用いて筒状構造体、球状構造体の作り分けを報告してきました注4)。

分子集合体は疎水性相互作用によって形成されることから、球状構造体形成分子は筒状構造体の疎水性末端に集まり、その場で球状構造体を形成すると予想し、今回、筒状構造体の存在下での球状構造体形成を行い、ロッド状の「魚雷型ナノカプセル」の作製を試みました。さらに、魚雷型ナノカプセルが薬物を内包できるか、細胞内取り込みは速いかなどを調べました。

注1)Barua. S.; Yoo, J.-W.; Kolhar, P.; Wakankar, A.; Gokarn, R. Y.; Mitragotri, S.., Particle shape enhances specificity of antibody-displaying nanoparticles. Proc. Natl. Acad. Sci, 2013, 110(9), 3270-3275.
注2)Blanco, E.; Shen, H.; Ferrari, M., Principles of nanoparticle design for overcoming biological barriers to drug delivery. Nat. Biotech. 2015, 33(9), 941-951.
注3)Hinde, E.; Thammasiraphop, K.; Duong, T. T. H.; Yeow, J.; Karagoz, B.; Boyer, C.; Gooding, J. J.; Gaus, K., Pair correlation microscopy reveals the role of nanoparticle shape in intracellular transport and site of drug release. Nat. Nanotechnol. 2017. 81-89.
注4)Ueda, M.; Seo, S.; Müller, S.; Md. Rahman, M.; Ito, Y., Integrated Nanostructures Based on Self-Assembled Amphiphilic Polypeptides. Advances in Biosinpired and Biomedical Materials, volume 1, 2017, 19–30. ed by Yoshihiro Ito, Xuesi Chen and Inn-Kyu Kang, American Chemical Society.

研究手法と成果

研究グループはまず、疎水部にαヘリックス構造[5]を持つ2種の両親媒性ポリペプチドGSL12とGSL16が、それぞれ筒状構造体と球状構造体を形成するかを検討しました(図2)。GSL12のαヘリックス構造は、リッジアンドグルーブ(尾根と谷)相互作用[6]により、互いの分子が傾いて自己集合化することで、異方性と曲率が形成され筒状構造体となります。一方、GSL16のαヘリックス構造はより長いため、平行的な分子配向が優先され、球状構造体となります。GSL12の筒状構造体分散液にGSL16分子を加え、90℃で加熱することで、筒の口がシーリング(密封)され、魚雷型ナノカプセルの作製に成功しました(図2)。

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