T細胞活性化を抑制する新たなシグナル経路を発見

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抗腫瘍・抗感染免疫活性化への新たな標的に

2019-02-06 理化学研究所

理化学研究所(理研)生命医科学研究センター免疫シグナル研究チームの斉藤隆チームリーダー、多根(橋本)彰子上級研究員らの国際共同研究グループは、シグナル伝達を担うアダプター分子[1]「CIN85」が、T細胞では活性化を抑制するシグナルを誘導することを明らかにしました。

感染症やがんに対する免疫による制御にはT細胞の活性化が必須であることから、本研究成果は、こうした疾患の治療法の開発への新たな標的になると期待されます。

ウイルス感染やがんなどから身体を守る免疫システムは、T細胞が中心的な役割を担っています。T細胞が特異的な抗原を認識して活性化し、感染やがんと戦います。T細胞の活性化は制御されていて、抑制系を阻害すればより活性化させることができます。

今回、国際共同研究グループは、アダプター分子CIN85を欠損したマウスのT細胞の機能について解析しました。その結果、T細胞はT細胞抗原受容体(TCR)[2]によって抗原を認識した後、TCRがミクロクラスター[3]を形成して活性化シグナルを誘導しますが、その下流でCIN85から脱リン酸化酵素「Sts-2」を介して活性化を抑制することが明らかになりました。

本研究成果は、米国の国際科学雑誌『Science Signaling』(2月5日号)に掲載されます。

※国際共同研究チーム

理化学研究所 生命医科学研究センター

免疫シグナル研究チーム

チームリーダー 斉藤 隆(さいとう たかし)

上級研究員 多根(橋本)彰子(たね(はしもと)あきこ)

上級研究員(研究当時)横須賀 忠(よこすか ただし)

研究員(研究当時)大西 玲子(おおにし れいこ)

研修生(研究当時)メイ・スエン・コング(MeiSuenKong)

テクニカルスタッフ 佐久間 待恵(さくま まちえ)

テクニカルスタッフ 米田 奈津美(よねだ なつみ)

分化制御研究チーム

チームリーダー 黒崎 知博(くろさき ともひろ)

研究員(研究当時)米谷 耕平(こめたに こうへい)

統合ゲノミクス研究チーム

チームリーダー 小原 収(おはら おさむ)

研究員(研究当時)川島 祐介(かわしま ゆうすけ)

ストニーブルック大学

教授ニコラス・カルピーノ(NickCarpino)

マレーシア科学大学

教授キア・キエン・プア(KiaKienPhua)

※研究支援

本研究は、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金 基盤研究S「T細胞活性化制御の時空間的構造的解析(研究代表者:斉藤隆)」による支援を受けて行われました。

背景

ウイルスなどの病原体やがん細胞などから身体を守る免疫システムの中心的担い手はT細胞です。T細胞は、こうした外敵の特異的抗原を認識して活性化し、機能的なエフェクターT細胞[4]となって外敵を攻撃し駆逐します。有効な免疫機能は、T細胞の活性化によって誘導されます。T細胞は、T細胞抗原受容体(TCR)によって抗原を認識した後、TCRがミクロクラスターを形成して、ここにキナーゼ(リン酸化酵素)やアダプター分子(シグナル伝達分子)などを集積することによって活性化のためのシグナルを誘導します注1)

斉藤隆チームリーダーらは、これまでT細胞の活性化の場としてのミクロクラスターを解析するとともに、その下流の種々のシグナル分子の役割を解析してきました注1)。アダプター分子であるCIN85とCD2APは、相同性が高くファミリーを形成しますが、これらのT細胞における機能は分かっていませんでした。そこで、国際共同研究グループは、CIN85やCD2APを欠損したT細胞の機能解析を行いました。

注1)Yokosuka T. et al. Newly generated T cell receptor microclusters initiate and sustain T cell activation by recruitment of Zap 70 and SLP-76. Nat Immunol. 6: 1253-1262, 2005.

研究手法と成果

ニつのアダプター分子CIN85とCD2APは、免疫細胞以外では細胞膜受容体の細胞内への取り込みに働くこと、CD2APはT細胞でもTCRの取り込み・分解を誘導するという報告があります注2)。そこで、CIN85とCD2APのT細胞における機能を解析するために、T細胞特異的なそれぞれの欠損(KO)マウスを作り、T細胞機能を解析しました。それらのT細胞を抗原や抗TCR抗体で刺激(TCR刺激)したところ、CIN85-KO T細胞では、細胞増殖やサイトカイン[5]産生が亢進することが分かりました(図1)。これは、CIN85がT細胞の活性化を抑制していることを示しています。

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