クリアランスによる脳卒中後の損傷拡大の抑制

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脳内の水の動きが鍵

2019-05-20 理化学研究所,お茶の水女子大学,慶應義塾大学医学部

理化学研究所(理研)脳神経科学研究センター神経グリア回路研究チームの毛内拡客員研究員(お茶の水女子大学基幹研究院自然科学系助教)、平瀬肇チームリーダー、慶應義塾大学医学部の安井正人教授らの国際共同研究グループは、マウスを用いた研究から、脳内のカリウムイオン(K)の排出(クリアランス)機構を促進することにより、虚血[1]後の脳損傷を軽減する仕組みを解明しました。

本研究成果は、さまざまな脳血管障害に共通して生じる組織損傷のメカニズムの解明とその治療法の開発に貢献すると期待できます。

脳卒中[2]や外傷性脳損傷などの脳血管障害では、多くの場合、障害発生部位だけでなく健康な部位にまで損傷が拡大します。この損傷拡大には、主に脳内の細胞外のK濃度の急上昇が引き金となることが知られています。

今回、国際共同研究グループは、ノルアドレナリン[3]と呼ばれる神経伝達物質の受容体(アドレナリン受容体)を阻害すると、脳梗塞[2]後の神経保護と脳機能回復の効果があることを見いだしました。そして、脳内の水の動きを調べた結果、アドレナリン受容体の阻害によって、「アクアポリン4[4]」と呼ばれる水分子の透過を担う膜タンパク質のアストロサイト[5]における局在が確保され、K濃度の正常化が促進されることを見いだしました。

本研究は、米国の科学雑誌『Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)』のオンライン版(5月13日付け:日本時間5月14日)に掲載されました。

※国際共同研究グループ

理化学研究所 脳神経科学研究センター 神経グリア回路研究チーム

客員研究員 毛内 拡(もうない ひろむ)

(お茶の水女子大学 基幹研究院自然科学系 助教)

テクニカル・スタッフⅡ 王 筱文(ワン シャオウェン)

テクニカル・スタッフⅠ 矢作 和子(やはぎ かずこ)

研究員 岩井 陽一(いわい よういち)

チームリーダー 平瀬 肇(ひらせ はじめ)

(University of Copenhagen Center for Translational Neuromedicine 教授)

慶應義塾大学 医学部

専任講師 阿部 陽一郎(あべ よういちろう)

教授 安井 正人(やすい まさと)

University of Rochester Medical Center

研究員 ナンホン・ロウ(Nanhong Lou)

研究員 フンベルト・メストレ(Humberto Mestre)

研究員 キウ・シュ(QiwuXu)

教授 マイケン・ネーダーガード(Maiken Nedergaard)

※研究支援

本研究は、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金若手研究「脳のクリアランス促進による恒常性維持機構の解明(研究代表者:毛内拡)」、基盤研究A「グリア細胞により支援される皮質神経回路の可塑性(研究代表者:平瀬肇)」、新学術領域「グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態(領域代表者:池中一裕)」の「生体内で起こる皮質回路シナプス可塑性におけるアストロサイトの役割(研究代表者:平瀬肇)」、新学術領域「脳情報動態を規定する多領野連関と並列処理(領域代表者:尾藤晴彦)」の「神経修飾物質による皮質アストロサイトの中長期的な活動観測と機能的意義の解明(研究代表者:平瀬肇)」、ヒューマン・フロンティア・サイエンス(研究代表者:平瀬肇)、平成30年度研究拠点形成事業(A先端拠点形成型)「階層横断的グリア脳科学研究のための国際コンソーシアム拠点形成(拠点代表者:和氣弘明)」、挑戦的研究(萌芽)「アクアポリン4機能と脳リンパ排泄機構に着目したアルツハイマー病発症機構の解明(研究代表者:阿部陽一郎)」、基盤研究B「視神経脊髄炎の動物モデルと抗アクアポリン4抗体を用いた新規治療法の開発基盤研究(研究代表者:阿部陽一郎)」、基盤研究B「脳浮腫の新規治療法開発:アクアポリン4の調節機構と創薬基盤研究(研究代表者:安井正人)」、基盤研究B「脳リンパ流の生理とその破綻による高次脳機能低下メカニズムの解明(研究代表者:安井正人)」、Adelson医学研究財団(研究代表者:マイケン・ネーダーガード)米国国防総省(研究代表者マイケン:ネーダーガード)による支援を受けて行われました。

背景

脳卒中や外傷性脳損傷などの脳血管障害では、多くの場合、障害発生部位のみならず健康な部位にまで損傷が拡大してしまう二次的損傷が起こります。この二次的損傷によって、うつ病や言語・認知・運動機能障害などの後遺症が生じ、長期にわたる日常生活の質の低下およびリハビリや介護の必要性から、社会的・経済的な損失が問題となっています。

損傷拡大には、脳血管障害の最初期(超急性期)に繰り返し生じる異常な神経興奮の波の伝播(拡延性脱分極)が関与しています。拡延性脱分極の発生には、主に脳内のカリウムイオン(K)濃度の急上昇が引き金となります。脳血管障害の一種である虚血性脳卒中では、脳血管が詰まること(梗塞)によって生じる虚血が組織の壊死を引き起こします。現在利用されている脳梗塞の治療法は、血栓溶解剤や脳保護薬などの対処療法であり、細胞外K濃度の正常化を標的とした具体的な治療法の開発が喫緊の課題となっていました。

脳は、頭蓋骨の中で脳脊髄液[6]と呼ばれる液体に浸っています。脳脊髄液は、ナトリウムイオン(Na)やKをはじめとするさまざまなイオンが含まれており、健常状態にある脳では各イオン濃度は一定に保たれています。脳脊髄液は頭蓋内を循環し、その動態が脳機能の恒常性に重要な役割を果たしていると考えられますが、その詳細は完全には解明されていません。

平瀬チームリーダーらは、これまで脳脊髄液の動態に、水分子の動態が関与することに着目して研究を進めてきました。2018年には、脳脊髄液を脳組織内へ浸潤させる機序に、水分子の透過を担う「アクアポリン4」という膜タンパク質(チャネル分子)が関与する検証実験を行いました注1)

また脳脊髄液の動態に、神経伝達物質のノルアドレナリンが関与している可能性があります。これまで、ノルアドレナリンの受容体(アドレナリン受容体)を阻害することによって、脳脊髄液の浸潤が促進されることが報告されています注2)。さらに脳梗塞の直後、脳のノルアドレナリン濃度が急激に増加することが知られています。これまで、脳梗塞の超急性期においてアドレナリン受容体に着目した研究結果は断片的に報告されていますが、統一的な見解は得られていませんでした。

そこで、国際共同研究グループは、アドレナリン受容体を阻害することで、脳脊髄液の浸潤を促進し、脳梗塞後の細胞外K濃度の正常化を図れると予想しました。

注1)Mestre et al. eLife 2018;7:e40070 doi: 10.7554/eLife.40070

注2)Xie et al. Science 2013;342(6):373-377 doi: 10.1126/science.1241224

研究手法と成果

国際共同研究グループはまず、レーザーを用いた光血栓法[7]によって、大脳皮質に局所的に脳梗塞を生じる脳梗塞モデルマウスを作製し、アドレナリン受容体の阻害薬の効果を調べました。24時間後に脳の損傷を評価するTTC染色を行った結果、アドレナリン受容体の阻害薬を投与しないマウスでは、レーザーを照射した面積よりも損傷部位が広がっていました。一方、マウスにアドレナリン受容体の阻害薬をあらかじめ投与した場合は、損傷を最小限に食い止められることを見いだしました(図1)。また、脳梗塞発生から2時間以内であれば、事後投与も有効であることが分かりました。さらに、ヒトの脳梗塞に近いモデルとして用いられる、中大脳動脈閉塞・再灌流による脳梗塞モデルマウスでも同様の結果が得られました。

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