PD-1がT細胞の質を制御するメカニズムの解明

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2020-01-09  東京大学

発表者:
清水 謙次(東京大学定量生命科学研究所 分子免疫学研究分野 特任助教/徳島大学先端酵素学研究所免疫制御学分野 専門研究員)
岡崎 拓(東京大学定量生命科学研究所 分子免疫学研究分野 教授/徳島大学先端酵素学研究所免疫制御学分野 客員教授)

発表のポイント:

◆抑制性免疫補助受容体 PD-1 が、T 細胞の活性化を単に弱めているだけでなく、T 細胞の機能を質的に変化させていることを明らかにしました。
◆T 細胞の活性化により発現が上昇する遺伝子には、PD-1 によって抑制される遺伝子とされない遺伝子があることを発見しました。また、それらの遺伝子の特徴を解明しました。
◆T 細胞の機能を制御するメカニズムの理解が進むとともに、PD-1 阻害抗体によるがん免疫療法の改良および新しい免疫制御療法の開発に役立つと期待されます。

発表概要:

病原体やがん細胞から我々の体を護る免疫システムにおいて司令塔と実行役の両方の役割を担う T 細胞は、抗原を認識することによって活性化します。T 細胞が活性化するとさまざまな遺伝子の発現が変化し、生存・増殖・分化・サイトカイン産生などの応答を示します。これまでに抑制性免疫補助受容体 PD-1 が T 細胞の活性化を抑制することは知られていましたが、遺伝子レベルで T 細胞をどのように変化させているかは不明でした。

今回、東京大学定量生命科学研究所の清水謙次特任助教と岡崎拓教授らの研究グループは、 T 細胞の遺伝子発現に PD-1 が及ぼす影響を詳細に調べました。その結果、PD-1 によって発現上昇が抑制される遺伝子とされない遺伝子があることを発見しました。また、それらの遺伝子の特徴を解明しました。

現在、がん治療薬として PD-1 阻害抗体が多くの患者さんに使われていますが、その効き目はがんの種類や個人によって大きく異なります。本研究成果は、PD-1 阻害抗体によるがん免疫療法の改良や新しい免疫制御療法の開発に役立つと期待されます。

この研究成果は 2020 年 1 月 8 日付(現地時間)で米国科学雑誌「Molecular Cell」オンライン版に掲載されました。

発表内容:

【研究背景】

病原体やがん細胞から我々の体を護る免疫システムにおいて司令塔と実行役の両方の役割を担う T 細胞は、各々の T 細胞に特異的な抗原を認識することによって活性化します。T 細胞が活性化するとさまざまな遺伝子の発現が変化し、生存・増殖・分化・サイトカイン産生(注1)などの応答を示します。

免疫抑制の解除によるがん免疫療法を開発した功績により、ノーベル生理学・医学賞が 2018 年に本庶佑博士と James P. Allison 博士に授与されました。両博士の研究により、未治療の状態でもがん細胞に対する免疫応答が既に誘導されているものの、PD-1 および CTLA-4 という抑制性免疫補助受容体(いわゆる、免疫チェックポイント分子)により無力化されていること、抑制性免疫補助受容体の機能を阻害することによりがん細胞特異的 T 細胞を活性化し、がんを治療し得ることが明らかになりました。岡崎教授は 2008 年まで京都大学の本庶研究室に在籍し、PD-1 による抑制の分子メカニズムなどを解明して、PD-1 が自己に対する不適切な免疫応答やがん免疫応答を抑制する抑制性免疫補助受容体であることを明らかにしました。

これまでに PD-1 が T 細胞の活性化を抑制することは知られていましたが、T 細胞の遺伝子発現をどのように変化させているかは不明でした。T 細胞上に発現する抗原受容体(T 細胞受容体、TCR)が抗原を認識すると、TCR がリン酸化され、下流にシグナルが伝達されます。

PD-1 は TCR のリン酸化を弱めることにより T 細胞の活性化を抑制することから、T 細胞の活性化により引き起こされる全ての遺伝子の発現変化を PD-1 は一様に抑制すると考えられていました。一方、PD-1 が機能すると T 細胞が一時的あるいは長期的に機能不全状態に陥るなど、 PD-1 は T 細胞の機能を質的にも変化させます。全ての遺伝子の発現変化を一様に抑制するという説では、T 細胞を質的に変化させるメカニズムを説明できないため、T 細胞の活性化をPD-1 が実際にどのように制御しているのかは大きな謎でした。

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