てんかん治療薬遺伝子型検査の臨床的有用性を実証~遺伝子検査により薬疹発症率を半減~

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2018-04-03 理化学研究所,日本医療研究開発機構

要旨

理化学研究所(理研)生命医科学研究センターの莚田泰誠チームリーダーを中心とする共同研究グループは、てんかん[1]治療薬の使用における遺伝子型検査の有用性に関する臨床介入研究を行い、「HLA-A*31:01遺伝子型」を用いた薬理遺伝学検査の臨床的有用性[2]を実証しました。これは、理研と国内18医療機関、36病院の共同研究として実施した前向き臨床研究「Genotype-Based Carbamazepine Therapy(GENCAT)study [3]」の成果です。

カルバマゼピンは、てんかん治療の第一選択薬として世界中で使われています。しかしこの薬は、薬疹(薬によって起こる皮膚や眼、口などの粘膜に現れる発疹)による副作用発症率が高いことが、医療上、大きな問題となっていました。2011年、理研はHLA-A*31:01遺伝子型が、日本人におけるカルバマゼピンによる薬疹の発症に大きく関与していることを明らかにしました注1)。そして2012年、カルバマゼピンの投与が必要とされた患者を対象とした前向き臨床研究「GENCAT study」が開始されました。

この研究では、カルバマゼピンを投与予定の日本人患者1,130名全員に、カルバマゼピンを投与する前にHLA-A*31:01遺伝子型検査を行い、遺伝子型陰性者にはカルバマゼピンを、陽性者には代替薬をそれぞれ投与しました。その結果、HLA-A*31:01遺伝子型検査により、カルバマゼピンによる薬疹の発症率が41~61%減少することが示され、HLA-A*31:01遺伝子型を用いた薬理遺伝学検査の臨床的有用性が実証されました。

今回の結果は、カルバマゼピンによる治療が必要な患者に対して、投与前に薬理遺伝学検査を行うことで、薬疹による副作用を適切に防止できることを実証しています。これは、個人に最適な治療法の確立を目指したprecision medicine[4]の実現に大きく近づく成果です。

本成果は、米国の医学雑誌『JAMA Neurology』に掲載されるのに先立ち、オンライン版(4月2日付け:日本時間4月3日)に掲載されます。

本研究は、日本医療研究開発機構(AMED)「オーダーメイド医療の実現プログラム」および文部科学省「次世代がん研究戦略推進プロジェクト がん薬物療法の個別適正化プログラム」の支援を受けて実施しました。
注1)Ozeki T, Mushiroda T, Yowang A, et al. Genome-wide association study identifies HLA-A*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population. Hum Mol Genet 2011;20(5):1034-1041.

背景

カルバマゼピンはてんかん治療、特に部分発作における第一選択薬であり、世界中で躁病、躁うつ病の躁状態、統合失調症の興奮状態、三叉神経痛の治療にも使われています。しかし、カルバマゼピンは、薬疹(薬によって起こる皮膚や眼、口などの粘膜に現れる発疹)による副作用発症率が3.7~13%と非常に高く注2)、臨床において、カルバマゼピンの投与が必要な患者を治療する上で大きな問題となっています。

これまで、薬疹が起こりやすい患者を事前に予測する方法がないため、医療現場では、カルバマゼピンを投与後に薬疹が出現した場合は、直ちにカルバマゼピンを中止するなどの対応がとられていました。しかし、一部の患者は薬疹が重症化し、皮膚粘膜眼症候群(スティーブンス・ジョンソン症候群、SJS)、中毒性表皮壊死融解症(TEN)、薬剤性過敏性症候群をきたし、死亡または重篤な後遺症が残る症例もありました。厚生労働省へ報告された薬剤副作用を集計した報告注3)では、年間にSJS-TENが602例発症し、そのうち、8.7%(52.4例/年)が死亡、5.3%(31.6例/年)が後遺症ありまたは未回復であり、カルバマゼピンはそれらの発症例における推定原因医薬品の第3位となっています。
2011年、理研統合生命医科学研究センター(現 生命医科学研究センター)は、カルバマゼピンによる薬疹発症例を用いたゲノムワイド関連解析を行い、HLA遺伝子[5]の一つ、HLA-A遺伝子のHLA-A*31:01遺伝子型を持つ日本人の患者は、同型を持っていない患者に比べてカルバマゼピンによる薬疹が9.5倍起こりやすいことを報告しました。同年、その結果は、カルバマゼピンの添付文書にも記載されました。しかし、HLA-A*31:01遺伝子型検査の臨床的有用性が証明されていないため、HLA-A*31:01遺伝子型検査は保険収載されておらず、国内の医療機関ではカルバマゼピンを投与する患者にHLA-A*31:01遺伝子型検査を実施することができません。

このため、理研は全国の18医療機関、36病院と共同研究グループを立ち上げ、てんかん治療薬カルバマゼピンの遺伝子型検査の有用性に関する前向き臨床研究「Genotype-Based Carbamazepine Therapy (GENCAT) study」を、2012年に開始しました。

注2)Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacol 1994;14(6):408-413; Arif H, Buchsbaum R, Weintraub D, et al. Comparison and predictors of rash associated with 15 antiepileptic drugs. Neurology2007;68(2):1701-1709; McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, et al. HLA-A*31:01 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med 2011;364(12):1134-1143; Shirzadi M, Alvestad S, Hovdal H, et al. Comparison of carbamazepine rash in multiple sclerosis and epilepsy. Acta Neurol Scand 2012;125(1):60-63.

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