糖鎖L4が炎症を抑える仕組みを解明

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慢性閉塞性肺疾患や感染症の治療薬開発に期待

2018/04/23 理化学研究所

理化学研究所(理研)開拓研究本部伊藤細胞制御化学研究室の山口芳樹研究員、グローバル研究クラスタ疾患糖鎖研究チームの木塚康彦研究員(研究当時)、太田芙美テクニカルスタッフ(研究当時)、谷口直之チームリーダー(研究当時)らの国際共同研究グループは、炎症や慢性閉塞性肺疾患(COPD)[1]を抑える効果を持つ糖鎖「L4」に着目し、その作用の仕組みを解明しました。さらに、その作用を強めた新しい化合物を開発しました。

今後、本研究成果により、感染症やCOPDに対する糖鎖を標的とした新しい治療薬の開発が期待できます。

谷口チームリーダーらはこれまで、L4と呼ばれる二糖[2]がCOPDのモデルマウスで炎症を抑え、治療効果を持つことを明らかにしてきました。今回、L4を認識する受容体[3]としてランジェリン[4]を同定しました。ランジェリンは皮膚や組織の樹状細胞[5]に存在し、ウイルスや真菌(カビ)などが持つ外来糖鎖を認識して、免疫機能に重要な役割を果たすことが知られています。今回、①ランジェリンがL4と特異的に結合すること、②L4を化学合成で多量体[6]にしたところ、ランジェリンへの結合が1,000倍以上に強まること、③多量体のL4がCOPDモデルマウスで炎症を抑えることを明らかにしました。本成果は、L4がランジェリンを受容体として抗炎症作用を発揮する仕組みの発見に加え、L4やその多量体が、ウイルスや微生物による皮膚や肺の炎症を抑える可能性を示すものです。

本研究は、欧州の科学雑誌『Biochimica et Biophysica Acta – General Subjects』オンライン版(4月7日付)に掲載されました。

糖鎖L4の多量体化による期待される炎症性疾患の治療効果の図

図 糖鎖L4の多量体化による期待される炎症性疾患の治療効果
※国際共同研究グループ

理化学研究所

開拓研究本部 伊藤細胞制御化学研究室

研究員 山口 芳樹(やまぐち よしき)

(グローバル研究クラスタ 糖鎖構造生物学研究チーム チームリーダー(研究当時))

グローバル研究クラスタ 疾患糖鎖研究チーム(研究当時)

研究員 木塚 康彦(きづか やすひこ)

(現 岐阜大学 生命の鎖統合研究センター 准教授)

テクニカルスタッフ 太田 芙美(おおた ふみ)

チームリーダー 谷口 直之(たにぐち なおゆき)

(現 大阪国際がんセンター研究所 プロジェクトリーダー)

生化学工業株式会社 中央研究所

研究員 平山 哲也(ひらやま てつや)

日本医科大学 呼吸ケアクリニック

所長 木田 厚瑞(きだ こうずい)

大阪大学 微生物病研究所

教授 山崎 晶(やまさき しょう)

マックスプランク研究所ColloidsandInterfaces

Director ピーター・ジーバーガー(PeterSeeberger)

※研究支援

本研究は、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金 基盤研究B「糖鎖の分子機作に基づくがん・COPD・アルツハイマー病の創薬開発(研究代表者:谷口直之)」、挑戦的萌芽研究「糖鎖とレドックスの融合による新規病態メカニズムの解明(研究代表者:谷口直之)」、医薬基盤研究所(NIBIO)先駆的医薬品・医療機器研究発掘支援事業「慢性閉塞性肺疾患(COPD)の増悪に対するグリコサミノグリカンを用いた新規治療法(研究代表者:谷口直之)」による支援を受けて行われました。

背景

慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、気管支の炎症と肺気腫(肺胞の破壊)を伴う肺疾患です。COPDにかかると呼吸が苦しくなるとともに、ウイルスや細菌感染によって症状が急激に悪化(増悪)し、死亡率が上昇します。世界では死亡原因の4位を占めており注1)、その克服が重要な社会課題となっています。現在まで根本的な治療薬がなく、気管支の拡張剤などを使う対症療法が中心です。また、増悪時の強い炎症を抑えるためのステロイド薬は、その強い副作用が問題になっています。以上のことから新たな治療薬の開発が望まれています。

これまで谷口チームリーダーらは、糖鎖とCOPDに関する研究を行ってきました。糖鎖とは、グルコース(ブドウ糖)などの糖が鎖状につながった物質で、体内で遊離の状態で存在するものや、タンパク質や脂質に結合した状態のものがあります。糖鎖はさまざまな役割を果たしており、その構造や量の変化が、がん、糖尿病、アルツハイマー病などの疾患の原因の一つとなることが分かっています。

谷口チームリーダーらは、エラスターゼ[7]と呼ばれる酵素をマウスの肺に投与するとCOPD様の症状を呈すること、そこにさらにリポ多糖[8]を投与して炎症を誘発するとCOPD増悪様の症状を呈することなどを、CTによる解析などから明らかにしてきました注2)。さらに、肺に存在する糖鎖であるケラタン硫酸[9]が喫煙によって減少すること、ケラタン硫酸の一部である「L4」と呼ばれる二糖がCOPDやその増悪を抑えることをモデルマウスの解析から明らかにしました注3)。また、L4をCOPDモデルマウスに投与すると肺での炎症が抑えられたことから、L4は炎症を抑えることでCOPDの抑制効果を持つことが分かりました。これらのことから、糖鎖、特にケラタン硫酸やその一部であるL4が、COPDやその他の炎症性疾患の治療薬の候補となることが分かりました(図1)。

一方で、L4がなぜそのような炎症を抑える効果を発揮するのか、その仕組みはほとんど明らかになっていませんでした。さらに、糖や糖鎖は一般に受容体との親和性が低いことや、体内での代謝が早いことが知られており、その影響で体内での効果が低くなっている可能性が考えられました。

そこで、国際共同研究グループは、L4が体内でどのようなタンパク質に認識されて抗炎症作用を発揮しているのかを明らかにするため、L4の受容体の探索を試みました。

注1)WHO Health Statistics 2012

注2)Kobayashi et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 49, 971-977 (2013).

注3)2017年1月5日プレスリリース「慢性閉塞性肺疾患を抑える糖鎖を発見

研究手法と成果

免疫細胞[10]には、さまざまな糖鎖と結合して異物排除や炎症などの免疫反応に関わるC型レクチン[11]と呼ばれる一群のタンパク質が発現することが知られています。そこで国際共同研究グループは、L4に結合して抗炎症作用に関わるタンパク質を探索するため、免疫細胞上のC型レクチンに着目しました。その結果、樹状細胞という免疫細胞に存在する「ランジェリン」と呼ばれるC型レクチンが、L4と特異的に結合することが分かりました。また、ランジェリンはL4と似た構造を持つ二糖であるL1やL2(図1)とは結合しなかったことから、ガラクトースに硫酸が結合した構造を厳密に認識していることも分かりました。

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