胃酸抑制剤の結合構造を解析 ~胃酸抑制剤の論理的なドラッグデザインに道~

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2022-05-24 名古屋大学

国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学細胞生理学研究センターの阿部 一啓 准教授は、ラクオリア創薬株式会社、南デンマーク大学(デンマーク)、理化学研究所 放射光科学研究センター ゲーレ・クリストフ 研究員、重松 秀樹 研究員(研究当時)らの研究グループと共に、胃酸の分泌を担う膜タンパク質である「胃プロトンポンプ」に胃酸抑制剤が結合した構造を複数解析することに成功しました。この成果によって、既存の薬剤がどのようにタンパク質に作用するかが分子レベルで明らかになりました。
食物を消化するときに、胃の中は塩酸(HCl)で満たされ強い酸性になります(pH1)。「胃プロトンポンプ」は、胃の表面にある膜タンパク質で、胃酸(H+)を細胞内から胃の中へと輸送する膜タンパク質であり、そのはたらきゆえに、胃酸に関連する疾患(胃潰瘍、逆流性食道炎等)の治療のためのドラッグターゲットです。
本研究では、「胃プロトンポンプ」のはたらきを阻害する胃酸抑制剤、およびその類縁化合物が結合した構造をX線結晶構造解析やクライオ電子顕微鏡によって合計4つ解析することに成功し、胃酸抑制剤がタンパク質にどの様に結合しているかが明らかになりました。複数の薬剤の結合構造が明らかになることで、既存の薬剤の改良や新たな胃酸抑制剤の論理的なデザインが可能になりました。
本研究成果は、2022年5月22日付アメリカ化学会雑誌「Journal of Medicinal Chemistry」に掲載されました。
本研究は、科学研究費補助金・基盤研究(21H02426)、AMED創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業(BINDS)JP21am0101074の支援のもとで行われたものです。

【ポイント】

・胃酸分泌を担う膜タンパク質・胃プロトンポンプに胃酸抑制剤が結合した構造を解析。
・薬剤として韓国などのアジア諸国で上市されているテゴプラザン、レバプラザンを含む合計4つの化合物の結合構造を解析。
・新しい胃酸抑制剤デザインのための方向性を示唆。

詳しい資料は≫

【論文情報】

雑誌名:Journal of Medicinal Chemistry
論文タイトル:Structural Basis for Binding of Potassium-Competitive Acid Blockers to the Gastric Proton Pump
著者:1Saki Tanaka, 2,3Mikio Mirita, 2,3Tatsuya Yamagishi, 4Haridya Valia Madapally, 5Kenichi Hayashida, 4Himanshu Khandelia, 6Christoph Gerle, 6Hideki Shigematsu, 1,5,7Atsunori Oshima, 1,5Kazuhiro Abe
1名古屋大学大学院創薬科学研究科、2ラクオリア創薬株式会社、3名古屋大学環境医学研究所ラクオリア創薬産学協同研究センター、4Departemt of Physics, Chemistry and Pharmacy, University of Southern Denmark、5名古屋大学細胞生理学研究センター、6理化学研究所放射光科学研究センター、7名古屋大学糖鎖生命コア研究所(名古屋大学関係者に下線)
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00338
URL: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00338

【研究代表者】

細胞生理学研究センター 阿部 一啓 准教授

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