2026-06-08 千葉大学
◆研究では、GPLD1がSAA1と特異的に結合し、複合体として細胞に取り込まれた後、リソソームで分解されることを独自の取込みアッセイ法により実証した。従来GPLD1はGPIアンカー型膜タンパク質を切断する酵素として知られていたが、本研究により「血液中のゴミ掃除輸送体（スカベンジャーキャリア）」として働くことが明らかとなった。また、既知のスカベンジャーキャリアであるClusterinやα2-マクログロブリンとは基質選択性が異なり、GPLD1はSAA1を選択的に除去する一方、アルツハイマー病関連のアミロイドβには関与しないことも判明した。
◆本成果は、細胞外タンパク質恒常性（プロテオスタシス）の新たな維持機構を示すものであり、AAアミロイドーシスをはじめとする異常タンパク質蓄積疾患の新規治療法開発につながることが期待される。
図：GPLD1が血液中のSAA1や熱変性タンパク質を分解除去する流れ
＜関連情報＞
- https://www.chiba-u.ac.jp/news/research-collab/a_aa.html
- https://www.life-science-alliance.org/content/9/8/e202603717
GPLD1は、細胞外の異常タンパク質のライソソーム分解を媒介するスカベンジャーキャリアである GPLD1 is a scavenger carrier mediating lysosomal degradation of extracellular aberrant proteins
Mizuki Tsuchiya, Yoichiro Yagishita, Eisuke Itakura
Life Science Alliance Published 5 June 2026
DOI: 10.26508/lsa.202603717
Abstract
Loss of proteostasis leads to the accumulation of aberrant proteins, including aggregated proteins and amyloid fibrils, contributing to various diseases. Protein quality control systems are essential for maintaining proteostasis. Although intracellular mechanisms are well characterized, pathways responsible for the degradation of aberrant proteins outside the cell remain poorly understood. We previously identified the chaperone/carrier- and receptor-mediated extracellular protein degradation pathway, in which the extracellular chaperone clusterin binds misfolded proteins and the resulting complex is delivered to lysosomes via endocytosis. However, it remains unclear whether other factors are involved in this pathway. To identify novel regulators, plasma factors binding serum amyloid A1 were investigated. Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D1 (GPLD1) was found to directly bind serum amyloid A1 and promote its lysosomal degradation. This activity was independent of GPLD1’s cleavage activity for GPI-anchored proteins. Furthermore, GPLD1 mediates lysosomal degradation of misfolded proteins, with cell surface heparan sulfate acting as its receptor. Our data demonstrate that GPLD1 is a novel scavenger carrier with substrate specificity distinct from clusterin, responsible for degrading extracellular aberrant proteins.
