血中の網羅的な遺伝子発現解析から早期アルツハイマー病診断マーカー候補を発見

2020-07-222021-09-25

メディカルゲノムセンターの研究チームは血中の網羅的な遺伝子発現解析から早期アルツハイマー病診断マーカー候補を発見しました

2020-07-21 国立長寿医療研究センター

本研究のポイント

アルツハイマー病で特異的に発現が変動する重要な遺伝子の同定
血中の好中球の割合が認知機能低下に伴い増加
軽度認知障害からアルツハイマー病への進行予測モデルの開発
早期診断・発症予測に効果的で、リスクマネジメント・早期治療法の選択に貢献

概要

国立研究開発法人国立長寿医療研究センター(理事長:荒井秀典,愛知県大府市)メディカルゲノムセンターの尾崎浩一部長、重水大智ユニット長を中心とした研究チーム※は、アルツハイマー病(AD)者、軽度認知障害(MCI)者、認知機能正常(CN)者の網羅的な遺伝子発現解析から、アルツハイマー病特異的にEEF2とRPL7の発現が亢進すること、血中に占める好中球の割合が認知機能低下に伴い増加することを見出しました。これらをバイオマーカーとして用いた予測モデル(機械学習モデル)は、MCIからADへの進行予測の妥当性を示しました。この予測モデルの活用が、今後のリスクマネジメントや早期介入の選択に貢献することを期待しています。この研究成果は、英国の科学雑誌「Alzheimer’s Research and Therapy」に、2020年7月16日付でオンライン掲載されました。

※研究チーム

国立長寿医療研究センター

メディカルゲノムセンター
センター長新飯田俊平(にいだしゅんぺい)

部長尾崎浩一(おざきこういち)

ユニット長重水大智(しげみずだいち)

研究員森大気(もりたいき)

研究員秋山真太郎(あきやましんたろう)

研究員檜垣早百合(ひがきさゆり)

部長渡辺浩(わたなべひろし)

病院・もの忘れセンター
センター長櫻井孝(さくらいたかし)

研究の背景

高齢者人口の増加に伴い、AD者数も急速に増加しています。現時点でADの根治は難しく、本人・介護者負担および社会的コストも大きいため、早期かつ正確な診断、病態に適した予防など、リスクマネジメントが重要になります。現行の脳脊髄液中のタンパク質(アミロイドβ、総タウ、リン酸化タウ)測定検査はADの診断には有効ですが、被験者への侵襲性が大きく、早期診断への応用には適していません。一方、アミロイドβやタウ蓄積を検出するPET検査、脳の特定部位の萎縮を検出するMRI検査は高額であり、実施施設も限定されます。このような現状から被験者の肉体的・経済的負担が少ない簡便なスクリーニング技術が求められています。

研究成果の概要

AD者など610例の血中における網羅的な遺伝子発現解析(RNAシークエンス解析^※1)を実施しました(内訳はAD=271例、MCI=248例、CN=91例)。本研究ではまず、血液中の細胞を12種類に分類し、それぞれの細胞の割合と認知機能の関連を調べました。その結果、好中球の割合の増加が認知機能低下と相関することを見出しました(図1a)。この傾向は、大規模な症例を用いた解析でも確認されました(総検体数=3099:AD=1605,MCI=994,CN=500、図1b)。

次に、AD者と認知機能正常者の網羅的な遺伝子発現差解析を実施し、統計学的に有意に高発現、または低発現する846個の遺伝子を同定しました(図2)。また、この遺伝子群のタンパク質間相互作用ネットワーク解析^※2から、中心的な役割を果たす2個のハブ遺伝子^※3(EEF2とRPL7)を同定しました。このハブ遺伝子と血中の好中球の割合を用いた機械学習によるAD発症予測モデルは、ADを感度94.5%、特異度71.0%という値で判別できました。

この予測モデルを、すでに縦断的に観察されていたMCI者(初診時)55例の初診時採取の血液中の遺伝子発現データに当てはめ、ADへの進行を予測できるか検証を行いました。その結果、ADに進行した17症例を感度70.6%、特異度73.7%という、一定の精度で前向きに予測することが可能であることがわかりました。今後この予測モデルは、認知症診療において臨床応用されることが期待されます。

図1. 血中に占める細胞の種類の割合と認知機能の関係