老化した細胞が炎症を引き起こすしくみを解明～非翻訳RNAが炎症関連遺伝子のスイッチをオンにする～

2021-08-24

2021-08-24 がん研究会,東海国立大学機構名古屋大学,科学技術振興機構,日本医療研究開発機構

ポイント

老化した細胞では、正常な細胞には見られない非翻訳RNA(サテライトII RNA)が高発現し、炎症に関わる遺伝子のスイッチをオンにすることを発見しました。
サテライトII RNAは染色体の形を変えることで、がんなどの病気を引き起こす炎症性遺伝子を誘導します。
大腸がん患者の組織では、がん細胞や周囲の細胞でサテライトII RNAの発現が高いことを見つけました。
サテライトII RNAがエクソソームという小さな粒子によって周りの細胞に移動して、がんの悪性化に働く可能性があることから、新しいがん治療の標的として期待されます。

がん研究会がん研究所細胞老化プロジェクトの宮田憲一客員研究員、高橋暁子プロジェクトリーダーを中心とする研究グループは、老化細胞において、ゲノムDNA上の繰り返し配列(ペリセントロメア領域)から転写される非翻訳RNA(サテライトII RNA)が、ゲノムの構造維持に重要なCTCFの機能を阻害することで、炎症性遺伝子群(SASP因子)の発現を亢進するメカニズムを明らかにしました。

正常な細胞はストレスによって細胞老化が誘導されます。加齢に伴い体内に蓄積した老化細胞はさまざまな炎症性たんぱく質を分泌するSASP(Senescence-Associated Secretory Phenotype)を起こすことで、周囲の組織に炎症や発がんを促すことが知られています。そのため、超高齢化社会を迎えた日本において、健康寿命延長のためにもSASP制御機構の解明は重要な課題とされています。

近年、老化細胞では染色体の構造が変化していることが観察されていましたが、その意義は分かっていませんでした。今回、本研究グループは、細胞老化によって染色体のペリセントロメア領域が開いて、この領域からサテライトII RNAの転写が亢進していることを同定しました。さらなる解析から、サテライトII RNAが染色体構造を維持するために重要なたんぱく質のCTCFと結合し、その機能を阻害することで染色体相互作用を変化させ、正常な細胞では起こらない炎症性遺伝子群(SASP因子)の転写を誘導することを明らかにしました。さらに、このサテライトII RNAはがん関連線維芽細胞(CAFs)で高発現しており、細胞外小胞であるエクソソームに含まれて分泌され、他の細胞へ染色体不安定性などのがん化の形質を伝搬することも明らかにしました。

本研究成果は、2021年8月24日(日本時間)に、米国科学アカデミー紀要(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America;PNAS)オンライン版に掲載されます。

本研究は、以下の支援を受けて実施されました。

科学技術振興機構(JST) さきがけ「遊離核酸断片の生体機能の解明と制御法の開発(研究代表者:高橋暁子)」
日本医療研究開発機構(AMED) 革新的先端研究開発支援事業(PRIME)「個体の機能低下を引き起こす細胞老化の不均一性の解明(研究代表者:高橋暁子)」
日本医療研究開発機構(AMED) 日本医療研究開発機構老化メカニズム・制御プロジェクト「老化研究推進・支援拠点の形成(研究代表者:鍋島陽一)」
科学技術振興機構(JST) ムーンショット「生体内ネットワークの理解による難治性がん克服に向けた挑戦(プロジェクトマネージャー:大野茂男)」
日本学術振興会(JSPS) 科学研究費補助金基盤研究(B)「腫瘍微小環境における細胞質核酸センサーの機能解析(研究代表者:高橋暁子)」
日本学術振興会(JSPS) 科学研究費補助金若手研究「がん細胞が細胞老化様の形質を獲得し、悪性化する分子メカニズムの解明(研究代表者:宮田憲一)」
日本学術振興会(JSPS) 科学研究費補助金若手研究「乳がん細胞における老化様エピゲノム異常がもたらす悪性化機構の解明(研究代表者:宮田憲一)」
日本学術振興会(JSPS) 科学研究費補助金特別研究員奨励費(PD)「細胞老化特異的なノンコーディングRNAによる腫瘍発症メカニズムの解析(研究代表者:宮田憲一)」
高松宮妃癌研究基金
三菱財団
武田科学振興財団

詳しい資料は≫

<論文タイトル>

“Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer”: DOI:10.1073/pnas.2025647118