T細胞の抗ウイルス応答が抗腫瘍免疫を誘導~感染症やがんの新たな治療法の開発に期待~

ad
ad

2019-01-30  理化学研究所

理化学研究所(理研)生命医科学研究センター免疫シグナル研究チームの今西貴之研究員、斉藤隆チームリーダーらの国際共同研究グループは、T細胞[1]の病原体センサーが抗ウイルス応答を誘導し、抗腫瘍免疫に重要な役割を果たすことを明らかにしました。

本研究成果は、感染症やがんの新たな治療法の開発に貢献すると期待できます。

ウイルスや細菌が私たちの体の細胞の中(細胞質)に侵入すると、病原体センサーの「STING」が感知し、Ⅰ型インターフェロン[2]の産生を介して抗ウイルス応答を誘導し、病原体を排除することが知られています。この抗ウイルス応答は、主に樹状細胞[3]やマクロファージ[4]などの自然免疫[5]を担当する細胞が行い、その後の抗原特異的な獲得免疫[5]を誘導すると考えられています。さらに、STINGの活性化は感染免疫応答だけでなく、抗腫瘍免疫にも重要な役割を果たすことが報告されています。

今回、国際共同研究グループは、STINGが獲得免疫を担うT細胞に強く発現していることを発見し、その機能解析を行いました。その結果、STINGの活性化により、T細胞が強力なⅠ型インターフェロン応答を誘導するとともに、T細胞増殖を阻害すること、さらにT細胞のSTINGが抗腫瘍免疫に重要な役割を果たすことが明らかになりました。

本研究成果は、国際科学雑誌『Life Science Alliance』(2月号)に掲載されるに先立ち、オンライン版(1月25日付け)に掲載されました。

※国際共同研究グループ

理化学研究所 生命医科学研究センター
免疫シグナル研究チーム
チームリーダー 斉藤 隆(さいとう たかし)
研究員 今西 貴之(いまにし たかゆき)
テクニカルスタッフⅠ 海野 緑(うんの みどり)
テクニカルスタッフ(研究当時)小林 若菜(こばやし わかな)
(現:粘膜免疫研究チーム テクニカルスタッフⅡ)
テクニカルスタッフⅡ 米田 奈津美(よねだ なつみ)
メタボローム研究チーム
チームリーダー 有田 誠(ありた まこと)
副チームリーダー 池田 和貴(いけだ かずたか)

関西医科大学 付属生命医学研究所
准教授 松田 達志(まつだ さとし)

金沢大学 がん進展制御研究所
教授 平尾 敦(ひらお あつし)
助教(研究当時)星居 孝之(ほしい たかゆき)
(現:ハーバード大学ダナファーバーがん研究所)

東京大学 医科学研究所
教授 三宅 健介(みやけ けんすけ)

マイアミ・ミラー医学研究院
教授 グレン・バーバー(Glen N. Barber)

医薬基盤・健康・栄養研究所 ワクチン・アジュバント研究センター
センター長 石井 健(いしい けん)

大阪大学 免疫学フロンティア研究センター
教授 審良 静男(あきら しずお)

※研究支援

本研究は、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金 基盤研究C「細胞質DNAセンサーによるT細胞の活性化制御機構の解明(研究代表者:今西貴之)」、基盤研究S「T細胞活性化制御の時空間的構造的解析(研究代表者:斉藤隆)」による支援を受けて行われました。

背景

私たちの体の細胞には、病原体の侵入を見分ける免疫システムとしてパターン認識受容体[6]が備わっています。パターン認識受容体は、病原体に特有の構造を認識して、迅速な自然免疫応答を誘導するとともに、その後の抗原特異的な獲得免疫の活性化を効果的に誘導することが知られています。「STING」はパターン認識受容体の一つで、細菌が細胞質に侵入した際に放出する環状ジヌクレオチド[7]や、ウイルスが細胞質に侵入した際に宿主細胞(抗原提示細胞)で生成されるcGAMP[8]を認識して、Ⅰ型インターフェロンを産生することにより抗ウイルス応答を誘導します。さらに、STINGは感染免疫のみならず、さまざまな自己免疫疾患[9]や細胞の老化、がん免疫応答に重要であることが近年示されています。

斉藤チームリーダーらは、これまで獲得免疫の担い手であるT細胞におけるパターン認識受容体の役割を解析してきました。パターン認識受容体のToll様受容体2(TLR2)が細胞内に寄生する病原体の排除に重要なヘルパーT細胞[10]のTh1細胞を直接活性化すること注1)や、TLRのリガンド(受容体に相互作用する分子)の一種である核酸が、アレルギー反応に重要なTh2細胞の分化を誘導すること注2)などを明らかにしてきました。しかし、STINGのT細胞における役割は不明でした。そこで今回、国際共同研究グループはSTINGの活性化がT細胞の機能に及ぼす影響を調べました。

注1)Imanishi, T., et al. TLR2 directly triggers Th1 effector functions. J. Immunol. 178:6715-6719, 2007.
注2)2014年4月10日プレスリリース「アレルギー反応を引き起こす新たな誘導因子を発見

研究手法と成果

国際共同研究グループがT細胞におけるSTINGの発現を調べたところ、T細胞は自然免疫を担う樹状細胞と同じ程度にSTINGを発現していることを見いだしました。そこで、T細胞がSTINGのリガンドのcGAMPに反応して、Ⅰ型インターフェロンを産生できるかを調べた結果、自然免疫細胞とは異なり、ナイーブT細胞[11]をcGAMPだけで刺激しても、Ⅰ型インターフェロンは産生されませんでした(図1A)。しかし、T細胞を活性化するT細胞抗原受容体(TCR)[12]の刺激とともにナイーブT細胞をcGAMPで刺激すると、多量のⅠ型インターフェロンを産生することが分かりました(図1B)。さらに、ナイーブT細胞が分化したエフェクターT細胞(Th1細胞や、ウイルスや腫瘍の排除に重要な活性化したCD8T細胞)を同様に刺激すると、自然免疫細胞の10倍も多量のⅠ型インターフェロンが産生されることが分かりました(図1C)。興味深いことに、TCR刺激で誘導されるT細胞の増殖がcGAMP刺激により強く阻害されました(図1B)。

タイトルとURLをコピーしました