遺伝性乳がん卵巣がん症候群の発症メカニズムを解明

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女性ホルモンのエストロゲンが強いDNA切断作用を発揮する

2018-10-23 京都大学,アメリカ国立衛生研究所

笹沼博之 医学研究科准教授、津田雅貴 同助教(現・広島大学助教)、森本俊 医学部生、武田俊一 医学研究科教授、戸井雅和 同教授、Andre Nussenzweig アメリカ国立衛生研究所博士らの研究グループは、遺伝性乳がん卵巣がん症候群の発症メカニズムを明らかにしました。

本研究成果は、2018年10月下旬に、「米国科学アカデミー紀要」(PNAS)のオンライン版に掲載されます。

研究者からのコメント

生理濃度の女性ホルモンが強い変異原性を持つという、私たちの研究は、非常識な仮説を主張しても非難されることのない京大の自由な校風と、森本俊学部生の頑張りで、最終的に成果をあげることができました。また、共同研究者の武田教授は、本庶佑 特別教授の門下生です。教室員一同、本庶先生が言われる「論文を批判的に読む、Natureなどの有名誌に掲載されたことを鵜呑みにしてはいけない」を論文の輪読会で実践しようと努力しています。

概要

BRCA1遺伝子の変異を持つ女性は、遺伝性乳がん卵巣がん症候群として、乳がんや卵巣がんが起こりやすいことが知られています。しかし、なぜ他の臓器のがんではなく、乳腺や卵巣が発がんしやすいかは不明でした。

本研究グループは、BRCA1遺伝子を無くした乳がん細胞とマウス乳腺において、女性ホルモンであるエストロゲンに対する反応を調べました。その結果、妊娠中の血中濃度のエストロゲンに曝露された細胞の染色体DNAには、DNA切断が多く起こっていることを発見しました。また、エストロゲンによる切断の作用機序や、BRCA1タンパクがどのような分子機構によって切断の蓄積を防止するかについて解明しました。

エストロゲンは、従来、正常乳腺細胞や乳がん細胞の増殖促進作用が知られていましたが、X放射線のように、染色体DNAを切断する作用は知られていませんでした。つまり、エストロゲンとX放射線は全く違った作用機序で発がんを促進すると考えられてきました。しかし、本研究は、BRCA1タンパクが機能しなくなると、エストロゲンが増殖刺激と染色体DNA切断の両方の機序によって、相乗的に乳がんと卵巣がんの発症を促進することを明らかにしました。本研究成果は、遺伝性乳がん卵巣がん症候群の発症予測法の開発に貢献する成果です。

図:エストロゲンホルモンがBRCA欠損乳腺細胞で癌化を起こすしくみ

詳しい研究内容について

女性ホルモンのエストロゲンが強い DNA 切断作用を発揮する ―遺伝性乳がん卵巣がん症候群の発症メカニズムを解明―

概要

京都大学大学院医学研究科 放射線遺伝学研究室の笹沼博之 准教授、津田雅貴 同助教(研究当時、現:広 島大学大学院理学研究科助教)、森本俊 同医学部 6 回生は、武田俊一 同教授、同研究科 乳腺外科学研究室 戸井雅和 教授、アメリカ国立衛生研究所のがんゲノム部門長 Andre Nussenzweig 博士らと共に、遺伝性乳 がん卵巣がん症候群の発症メカニズムを明らかにしました。 本研究成果は、2018 年 10 月下旬に「米国科学アカデミー紀要」(Proceeding of National Academy of Sciences)のオンライン版に掲載されます。


図1 エストロゲンホルモンが BRCA 欠損乳腺細胞で癌化を起こすしくみ

放射線は染色体 DNA を切断することによって発がんを促進する(上段)のに対し、エストロゲンは細胞増殖促進作 用によって発がんを促進します(中段)。

本研究では BRCA1 欠損乳腺細胞を調べることによって、エストロゲン が、X 放射線(上段)と同様に、染色体切断作用があることを見つけました(下段)。BRCA1 が欠損すると、エス トロゲンは増殖促進作用と染色体切断作用の相乗効果によって、乳腺細胞の癌化の確率を大きく増加します。 女性ホルモンのエストロゲンが強い DNA 切断作用を発揮する ―遺伝性乳がん卵巣がん症候群の発症メカニズムを解明― 概要 京都大学大学院医学研究科 放射線遺伝学研究室の笹沼博之 准教授、津田雅貴 同助教(研究当時、現:広 島大学大学院理学研究科助教)、森本俊 同医学部 6 回生は、武田俊一 同教授、同研究科 乳腺外科学研究室 戸井雅和 教授、アメリカ国立衛生研究所のがんゲノム部門長 Andre Nussenzweig 博士らと共に、遺伝性乳 がん卵巣がん症候群の発症メカニズムを明らかにしました。 本研究成果は、2018 年 10 月下旬に「米国科学アカデミー紀要」(Proceeding of National Academy of Sciences)のオンライン版に掲載されます。

BRCA1 遺伝子の変異を持つ女性は、乳がんや卵巣がんが起こりやすいことが知られています(遺伝性乳が ん卵巣がん症候群)。その為に、米国の女優アンジェリーナ・ジョリーさんは 39 歳の時に健康な乳房と卵 巣・卵管を切除しました。しかし、なぜ他の臓器のがんではなく、乳腺や卵巣が発がんしやすいかは不明で した。

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