神経幹細胞の休眠化・活性化機構を解明

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眠った神経幹細胞から神経細胞をつくりだす

2019-03-14 京都大学

影山龍一郎 ウイルス・再生医科学研究所教授、今吉格 生命科学研究科教授、末田梨沙 同博士課程学生、播磨有希子 ウイルス・再生医科学研究所研究員(現・ハーバード大学研究員)らの研究グループは、神経幹細胞の休眠化および活性化が2種類の遺伝子Hes1とAscl1によって制御されていることを発見しました。

神経細胞(ニューロン)の元となる神経幹細胞は、胎児期には盛んに増殖して多くの神経細胞を生み出しますが、大人になると神経細胞をつくる能力が低下した休眠状態になります。これまでの研究から、胎児期の神経幹細胞ではHes1とAscl1の発現が振動しており、この振動発現によって活性化状態になることがわかっていました。しかし、休眠状態に陥るメカニズムは明らかになっていませんでした。

本研究において、成体脳に内在する神経幹細胞を調べたところ、Hes1の発現が持続しており、一方Ascl1はHes1によって持続的に抑制されるために発現していませんでした。そこで、ウイルスベクターを用いて休眠状態の神経幹細胞にAscl1を導入したところ、成体脳に内在する神経幹細胞を活性化し、神経細胞を産生することに成功しました。つまり、Hes1の発現が振動するとき(Ascl1の発現も振動)に神経幹細胞は活性化し、持続するとき(Ascl1は発現しない)には神経幹細胞が休眠化することが明らかになりました。

本研究成果は、大人の脳疾患に対して、新たな神経細胞を補う治療法の開発につながることが期待されます。

本研究成果は、2019年3月13日に、国際学術誌「Genes & Development」のオンライン版に掲載されました。

図:本研究の概要図

書誌情報

【DOI】 https://doi.org/10.1101/gad.323196.118

【KURENAIアクセスURL】 http://hdl.handle.net/2433/237316

Risa Sueda, Itaru Imayoshi, Yukiko Harima and Ryoichiro Kageyama (2019). High Hes1 expression and resultant Ascl1 suppression regulate quiescent vs. active neural stem cells in the adult mouse brain. Genes & Development, 33.

詳しい研究内容について

神経幹細胞の休眠化・活性化機構を解明
―眠った神経幹細胞から神経細胞をつくりだす―
概要
京都大学ウイルス・再生医科学研究所 影山龍一郎 教授、生命科学研究科 今吉格 教授、末田梨沙 同博士 課程学生、ウイルス・再生医科学研究所 播磨有希子 研究員(研究当時、現:ハーバード大学研究員)らの研 究グループは、神経幹細胞の休眠化および活性化が2種類の遺伝子 Hes1 と Ascl1 によって制御されているこ とを発見しました。
神経細胞(ニューロン)の元となる神経幹細胞は、胎児期には盛んに増殖して多くの神経細胞を生み出しま すが、大人になると神経細胞をつくる能力が低下した休眠状態になります。以前の研究から、胎児期の神経幹 細胞では Hes1 と Ascl1 の発現が振動しており、この振動発現によって活性化状態になることがわかっていま した。しかし、休眠状態に陥るメカニズムは明らかになっていませんでした。
本研究において、成体脳に内在する神経幹細胞を調べたところ、Hes1 の発現が持続しており、一方 Ascl1 は Hes1 によって持続的に抑制されるために発現していませんでした。そこで、ウイルスベクターを用いて休 眠状態の神経幹細胞に Ascl1 を導入したところ、成体脳に内在する神経幹細胞を活性化し、神経細胞を産生す ることに成功しました。したがって、Hes1 の発現が振動するとき(Ascl1 の発現も振動)に神経幹細胞は活性 化し、持続するとき(Ascl1 は発現しない)には神経幹細胞が休眠化することが明らかになりました。この成 果は、大人の脳疾患に対して、新たな神経細胞を補う治療法の開発に繋がると期待されます。
本成果は、2019 年 3 月 13 日に米国の国際学術誌「 Genes & Development」にオンライン掲載されました。
1.背景

脳を構成する神経細胞は、神経幹細胞から生まれます。胎生期には、神経幹細胞は活発に増殖して多くの神 経細胞を産み出しており、いわゆる活性化状態にあります。一方、大人になると、多くの神経幹細胞はほとん ど増殖せず、神経細胞をつくるのを止めており、いわゆる休眠状態になります。この大人の神経幹細胞は、た まに休眠状態を脱して神経細胞をつくる活性化状態に戻りますが、休眠状態が維持されたり、活性化状態に切 り替わるメカニズムについては、多くが未解明のままでした。
これまでの研究から、胎生期の神経幹細胞の増殖と分化の決定には、特に2種類の遺伝子 Hes1 と Ascl1 が 重要であることが分かっていました。胎生期の神経幹細胞では Hes1 の発現は約2〜3時間周期で振動します。 Hes1 は Ascl1 の発現を抑制する活性を持つので、Hes1 の発現が振動することで周期的に抑制されて Ascl1 の 発現も振動します。このように Ascl1 の発現が振動すると、神経幹細胞の増殖が活発になることが分かってい ます。一方、Hes1 の発現が無くなると Ascl1 の発現が持続するようになりますが、Ascl1 が持続的に発現す ると神経幹細胞は神経細胞に分化します。したがって、Ascl1 は、発現パターンを変えることで分化と増殖の 両方を制御します。これらの因子は大人の神経幹細胞でも発現することが報告されており、休眠状態や活性化 状態を制御する可能性が考えられました。

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