オートファゴソーム膜を伸ばす仕組みを解明 ～オートファジー最後の未知たんぱく質の正体が明らかに～

ＪＳＴ 戦略的創造研究推進事業において、微生物化学研究所の野田 展生　部長、的場 一晃　上級研究員らは、オートファジーを担うたんぱく質群のうちの１つであるＡｔｇ９が脂質二重層の２つの層の間でリン脂質を往来させる活性（脂質スクランブル活性）を持つことを発見し、その活性がオートファゴソーム膜の伸展を引き起こすことを明らかにしました。

細胞内のたんぱく質を分解する仕組みの１つであるオートファジーにおいて、オートファゴソームの形成は分解対象を決定する極めて重要なステップです。これまでに本研究グループは、脂質輸送たんぱく質Ａｔｇ２がオートファゴソームを作るためのリン脂質を小胞体から運ぶことを明らかにしましたが、運ばれたリン脂質を使ってどのように膜が伸びるのか、その仕組みは分かっていませんでした。

研究グループは、機能が分かっていなかった酵母およびヒト由来の膜たんぱく質Ａｔｇ９が、脂質スクランブル活性を持つことを試験管内の実験で明らかにしました。さらに酵母Ａｔｇ９の立体構造をクライオ電子顕微鏡で調べた結果、脂質二重層の２つの層をつなぐ細孔を持つことが分かりました。また、細孔を形成するアミノ酸に変異を入れたところ試験管内でのＡｔｇ９の脂質スクランブル活性が失われ、この同じ変異により酵母におけるオートファゴソームの形成も阻害されることを見いだしました。これらのことから、Ａｔｇ９は新規脂質スクランブラーゼであり、脂質輸送たんぱく質Ａｔｇ２と協力してオートファゴソームの形成に働くという全く新しい仕組みを明らかにしました。

本研究によりオートファジーの基本原理が解明され、今後のオートファジーの特異的制御剤の開発に向けた基盤となることが期待されます。

本研究成果は、２０２０年１０月２６日（英国時間）に英国科学誌「Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」のオンライン版で公開されます。