統合失調症の新たな治療標的を発見~核内受容体PPARの活性化剤が役立つ可能性~

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2020-12-02 理化学研究所,日本医療研究開発機

理化学研究所(理研)脳神経科学研究センターキャリア形成推進プログラムの前川素子上級研究員(同分子精神遺伝研究チーム研究員)、分子精神遺伝研究チームの和田唯奈大学院生リサーチ・アソシエイト、大西哲生副チームリーダー、吉川武男チームリーダーらの共同研究グループは、核内受容体[1]PPAR[2]が統合失調症[3]の新しい治療標的になり得る可能性を発見しました。

本研究成果は、統合失調症の新しい治療薬開発に向けた取り組みに貢献すると期待できます。

今回、研究グループは、統合失調症患者のDNAサンプルを用いた遺伝子解析を行い、PPARをコードするPPARA遺伝子に、機能不全を起こす可能性がある変異を同定しました。また、PPARA遺伝子破壊マウスを用いた解析から、PPARの機能不全が統合失調症に似た行動変化および組織学的変化を引き起こすことを明らかにしました。さらに、NMDA受容体[4]阻害薬であるフェンサイクリジン(PCP)[5]を用いて作製した薬理学的統合失調症モデルマウスを用いた解析から、脂質代謝異常症の治療薬として臨床で広く使用されているPPAR活性化剤(アゴニスト)の「フェノフィブラート[6]」が、統合失調症様表現型の改善に役立つ可能性を見いだしました。

本研究は、科学雑誌『EBioMedicine』のオンライン版(2020年12月2日付:日本時間2020年12月2日)に掲載されます。

PPARの活性化剤が統合失調症の改善に役立つ可能性がある

※共同研究グループ
理化学研究所研究所 脳神経科学研究センター
キャリア形成推進プログラム
上級研究員 前川素子(まえかわもとこ)(脳神経科学研究センター 分子精神遺伝研究チーム 研究員)
分子精神遺伝研究チーム
大学院生リサーチ・アソシエイト 和田唯奈(わだゆいな)(お茶の水女子大学博士課程 大学院生)
チームリーダー 吉川武男(よしかわたけお)
副チームリーダー 大西哲生(おおにしてつお)
研究員 シャビーシュ・バラン(Shabeesh Balan)
客員研究員 豊田倫子(とよたともこ)
テクニカルスタッフⅠ 大羽尚子(おおばひさこ)
テクニカルスタッフⅠ 久野泰子(ひさのやすこ)
テクニカルスタッフⅡ 渡辺明子(わたなべあきこ)
テクニカルスタッフ 野崎弥生(のざきやよい)
生体物質分析ユニット
専門技術員 岩山佳美(いわやまよしみ)
脳発達分子メカニズム研究チーム
チームリーダー   下郡智美(しもごおりともみ)
お茶の水女子大学
教授 小林哲幸(こばやしてつゆき)
東京都医学総合研究所
副所長 糸川昌成(いとかわまさなり)
大分大学 医学部
特任准教授 松岡茂(まつおかしげる)
熊本大学
教授 岩本和也(いわもとかずや)
研究支援
本研究は、日本医療研究開発機構(AMED)脳科学研究戦略推進プログラム「臨床と基礎研究の連携強化による精神・神経疾患の克服(融合脳)」の「エピジェネティク変化を介した核内受容体遺伝子発現制御による統合失調症病態メカニズム解明と治療法の開発(代表:前川素子)」「細胞内代謝・ダイナミクス制御から切り拓く発達障害・統合失調症の病理の解明・新規治療法の開発(代表:吉川武男)」、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金基盤研究(C)「一細胞遺伝子発現解析の実現による統合失調症病態メカニズム解明と創薬への応用(研究代表者:前川素子)」、同金基盤研究(C)「新規遺伝子発現調節メカニズムLDB2-EGR/ARC系と精神疾患」(研究代表者:大西哲生)、同新学術領域研究(研究領域提案型)「マルチスケール精神病態の構成的理解(領域代表者:林朗子、分担:吉川武男)」、公益財団法人先進医薬研究振興財団(前川素子)による支援を受けて行われました。
背景

統合失調症は将来への成長が期待される思春期前後に好発することから、大きな社会問題となっています。また、統合失調症は罹患者数が多いことから(生涯罹患率約1%)、発症による労働力低下や医療コスト増大が改善すべき重要な課題です。しかし現状では発症メカニズムの理解が不十分であり、新たな治療薬の開発が難しい状況です。

統合失調症の病因について、共同研究グループらはこれまでに、遺伝要因と環境要因の両方に関わる分子として、多価不飽和脂肪酸(不飽和結合を二つ以上持つ脂肪酸)と脂肪酸結合タンパク質[7]に着目してきました注1-5)。多価不飽和脂肪酸は、「核内受容体」の内因性リガンド[1]として遺伝子発現を調節することで、統合失調症の病態形成に関わる可能性が考えられましたが、核内受容体と統合失調症病態形成の関連についてはよく分かっていませんでした。

そこで共同研究グループは、ヒト遺伝学的解析、遺伝子改変動物や薬理学的統合失調症モデル動物を用いた解析により、核内受容体が統合失調症の病態メカニズムに関わる可能性について調べることにしました。

注1)2017年9月5日理化学研究所プレスリリース「発達期の脂肪酸不足が統合失調症発症に関連」
注2)2014年9月12日理化学研究所プレスリリース「頭皮の毛根細胞を利用した精神疾患の診断補助バイオマーカーの発見」
注3)2014年7月14日理化学研究所プレスリリース「脂肪酸の機能に関わる遺伝子の変異が統合失調症・自閉症に関連する可能性」
注4)Maekawa et al., Polymorphism screening of brain-expressed FABP7, 5 and 3 genes and association studies in autism and schizophrenia in Japanese subjects. J Hum Genet. 2010 Feb;55(2):127-30. doi: 10.1038/jhg.2009.133.
注5)Iwayama et al., Association analyses between brain-expressed fatty-acid binding protein (FABP) genes and schizophrenia and bipolar disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010 Mar 5;153B(2):484-493. doi: 10.1002/ajmg.b.31004.

研究手法と成果

多価不飽和脂肪酸を内因性リガンドとする核内受容体として、PPAR、PPAR、PPAR、RXR、RXR、RXRなどが知られています。共同研究グループは、これらのタンパク質をコードする遺伝子について、統合失調症患者1,200人のDNAを用いて、遺伝子がコードされているエクソン領域の塩基配列を調べるエクソンリシークエンス解析を行い、機能不全をもたらす可能性のある変異を探索しました。その結果、PPARをコードする「PPARA遺伝子」において、1種類のスプライスアクセプターサイト[8]変異、3種類のミスセンス変異[9]を同定しました。これらの変異は、東北メディカルメガバンク[10]で公開されている、一般人口のゲノム配列では見つかりませんでした。これらのPPARA遺伝子の変異は、統合失調症にしか見られなかったことから、統合失調症の発症に寄与している可能性があります。また、これらの変異について、機能解析を実施したところ、発見した4変異は全てPPARA遺伝子の機能不全を誘導する可能性が高いことが明らかになりました(図1)。

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