肝線維化の進行抑制にサイトグロビンが有効であることを確認~肝硬変の治療法に光~

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2021-02-25 大阪市立大学,日本医療研究開発機構

概要

大阪市立大学大学院医学研究科肝胆膵病態内科学の河田則文教授、Le Thi Thanh Thuy特任講師、Ninh Quoc Dat大学院生らの研究チームは、サイトグロビン※1の肝線維化※2治療薬としての応用に向けた有効性や安全性の確認を行い、今後の研究開発に向けて大きな一歩を踏み出しました。

本研究チームは、サイトグロビンを静脈注射することで、マウス肝線維化の進行が抑えられることを発見しました。サイトグロビンは、肝臓が様々な原因により急性または慢性の炎症を起こしている時に、コラーゲンなど線維化分子を生成する星細胞内に発現します。今回、星細胞内のサイトグロビンを過剰発現させたり、あるいはヒト型組換えサイトグロビンを外から投与することで、肝線維化を抑制する効果が確認されました(図1)。


図1 ヒト型組み換えサイトグロビン(His-CYGB)が生体内での肝線維化を抑制チオアセトアミド投与により肝線維化を生じた野生型マウスを用いた実験結果。上段から肝細胞障害と炎症性細胞の浸潤(H&E染色)、コラーゲン線維の組織沈着(SiR-FG染色)、活性化星細胞を示すα平滑筋アクチン染色(αSMA)、脂質過酸化反応(4-HNE染色)、酸化的DNA障害(γH2AX染色)をそれぞれ示す。His-CYGBを投与していない肝線維化マウス(コントロール、左側)に比較して、His-CYGBを2週間(真中)あるいは5週間(右側)静脈投与した線維化モデルマウスの肝臓では、炎症反応、コラーゲン沈着、星細胞活性化、酸化ストレス反応が顕著に抑制されていた。

本研究成果は、2021年2月11日にHepatology誌(IF=14.679)に掲載されました。

掲載誌情報
雑誌名
Hepatology(IF=14.679)
論文名
6His-tagged Recombinant Human Cytoglobin Deactivates Hepatic Stellate Cells and Inhibits Liver Fibrosis by Scavenging Reactive Oxygen Species
著者
Ninh Quoc Dat*, Le Thi Thanh Thuy*, Vu Ngoc Hieu, Hoang Hai, Dinh Viet Hoang, Nguyen Thi Thanh Hai, Tuong Thi Van Thuy, Tohru Komiya, Krista Rombouts, Dong Minh Phuong, Ngo Vinh Hanh, Truong Huu Hoang, Misako Sato-Matsubara, Atsuko Daikoku, Chiho Kadono, Daisuke Oikawa, Katsutoshi Yoshizato, Fuminori Tokunaga, Massimo Pinzani, and Norifumi Kawada. (*These authors share co-first authorship).
DOI
10.1002/hep.31752
研究の内容

肝線維化は、進行すると本邦で約40万人が罹患している肝硬変に至る病態で、肝不全や門脈圧亢進症、さらには肝がんの発生に大きく関わります。従って、進行慢性肝疾患の予後を改善するためには、肝線維化の進行を抑制する、あるいは、肝硬変を軽減できる治療法が必要ですが、ヒトの慢性肝疾患に対する抗(脱)線維化治療法は未だ開発されておらず、医療現場におけるunmet medical needとして残っています。

本研究チームは、肝線維化に関わる主要な細胞である肝星細胞※3(Hepatic stellate cell:HSCs)に発現し、活性酸素種の消去に関わるタンパク質であるサイトグロビン(CYGB)が持つ抗線維化作用に注目し研究を行っています。

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