蚊やマウスの唾液の鎮痛効果のメカニズムの発見

2021-05-19

2021-05-18 生理学研究所生命創成探究センター

自然科学研究機構生理学研究所／生命創成探究センターの富永真琴教授は、関西大学システム理工学部の青柳誠司教授、富山大学学術研究部薬学・和漢系の歌大介准教授、生理学研究所 Derouiche Sandra元特任助教らとの共同研究で、蚊やマウスの唾液に鎮痛効果があり、それがカプサイシン受容体TRPV1とワサビ受容体TRPA1 の機能を阻害して起こることを明らかにしました。

本研究結果は、PAINのオンライン版に掲載されました。（日本時間2021年5月16日掲載）

ポイント

蚊やマウスの唾液がカプサイシン受容体TRPV1とワサビ受容体TRPA1の機能を阻害することがわかりました。
蚊の唾液がカプサイシンやワサビ成分による痛み関連行動を抑制することがわかりました。
唾液に含まれるシアロルフィンがTRPV1, TRPA1の機能を阻害する成分の有力な候補であることがわかりました。

研究の内容

蚊は毎年、数十万人を死に至らしめているとても危険な生き物です。人間に「襲いかかってくる」わけではありませんが、蚊は病気を媒介するためです。たとえば、ガンビエハマダラカはマラリアを、ネッタイシマカはデング熱や黄熱などを、イエカは西ナイル熱などの病原体を媒介します。私たちは、蚊に刺されても痛みを感じることはほとんどなく、刺された後で痒くなって初めて感じることが珍しくありません。蚊は長く伸びた口針で皮膚を切り開いていきます。この口針が細いのでの痛みを感じにくい（無痛性穿刺）と考えられています。蚊は刺すときにたくさんの唾液を放出しますが、その唾液には、血液を固まりにくくしたり、肥満細胞に働いてヒスタミンを放出させたりする作用があります。このヒスタミンが痒みをもたらすのです。しかし、蚊の唾液成分の無痛性穿刺への関与は知られていませんでした。

研究グループは、感覚神経にある、カプサイシン受容体TRPV1とワサビ受容体TRPA1に注目しました。TRPV1とTRPA1は痛み受容体としても知られており、鎮痛に関わっている可能性があります。そこで、唾液がTRPV1とTRPA1に与える影響を検討しました。すると、蚊（図1）の唾液は濃度依存的にヒトTRPV1, TRPA1の機能を抑制することがわかりました（図2）。また、蚊の唾液だけでなくマウスの唾液もマウスTRPV1, TRPA1の機能を抑制したことから、唾液のTRPV1, TRPA1に対する効果は普遍的であろうと考えられました。

図１　唾液を採取したアカイエカ
唾液を採取したアカイエカ。産卵時期に、より栄養価の高い蛋白質を得るためにメスだけ吸血します。
図２　ヒトカプサイシン受容体TRPV1、ワサビ受容体TRPA1の電流への蚊の唾液の効果
ヒトカプサイシン受容体TRPV1のカプサイシンによる電流とヒトTRPA1のシトロネラル（TRPA1刺激剤）による電流を蚊の唾液は抑制しました。

蚊の唾液にはたくさんの成分が含まれています。研究グループはTRPV1、 TRPA1の機能を抑制する成分を特定するために、蚊の唾液を熱処理しました。もし蛋白質成分が重要であれば、熱処理を行うことで、蛋白質変性が起こり、抑制効果がなくなると考えられます。実際に、95度で20分処理するとTRPV1, TRPA1の抑制効果がなくなったことから、蚊の唾液に含まれる蛋白質成分がTRPV1, TRPA1の機能を阻害していると考えられます。またマウスの唾液も同様で、熱処理でTRPV1, TRPA1は機能抑制効果を失いました。これまで、唾液に含まれるシアロルフィンという蛋白質に個体レベルで鎮痛効果があることが報告されていることから、シアロルフィンの効果を検討すると、シアロルフィンは濃度依存的にヒトTRPV1, TRPA1の機能を抑制することが明らかになりました。これらの結果より、シアロルフィンが蚊やマウスの唾液のTRPV1, TRPA1阻害効果に重要であることが分かります。

次に、個体レベルでの鎮痛効果を検討するために、マウスの足の裏にカプサイシンやワサビ成分アリルイソチオシアネートを投与して、痛み関連行動を観察した結果、蚊の唾液により、痛み関連行動が抑制されることが確認できました（図3）

図３　マウスでのカプサイシンあるいはアリルイソチオシアネート（TRPA1刺激剤）による痛み関連行動への蚊の唾液の効果
カプサイシンやアリルイソチオシアネートをマウスの足底に投与して観察される痛み関連行動（舐め行動）が蚊の唾液によって抑制されました。

また、足に機械刺激を加えると脊髄の神経が興奮しますが、このような脊髄の神経の興奮も蚊の唾液で抑制されることがラットを用いて明らかになりました（図4）。カプサイシンによるラットの脊髄の神経興奮は、やはりシアロルフィンにより抑制されることも確認できました。

図４　機械刺激による脊髄の神経興奮への蚊唾液の効果
ラットの足に機械刺激を加えて脊髄の神経の興奮（発火頻度）を計測しました。蚊の唾液によって発火頻度が減少しました。

以上のことから、蚊やマウスの唾液が痛みセンサーのTRPV1, TRPA1の機能を阻害して鎮痛をもたらしていると結論されました。私たちヒトを含む多くの動物がけがをしたときに傷口を舐めますが、その理由の一つは唾液による鎮痛かもしれません。シアロルフィンをはじめ、唾液に含まれる成分の研究は新たな鎮痛薬開発につながるものと期待されます。