オートファゴソームを柔軟な網で覆うように形作る仕組み ~オートファジーを特異的に制御する薬剤開発に道~

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2023-12-06 科学技術振興機構.北海道大学,微生物化学研究所,東京工業大学

図1 Atg8-E1-E2-E3による膜嵌入 (a)オートファゴソームは、隔離膜が伸展しながら内部に嵌入し、細胞内たんぱく質や細胞小器官などを取り込みながら形成される。取り込んだ内容物はリソソーム/液胞との融合により分解される。 (b)隔離膜に豊富に存在する脂質化Atg8は、E1、E2、E3の各酵素の働きによって形成される。この酵素反応は脂質化反応と呼ばれる。 (c)扁長の巨大単層脂質膜にAtg8の脂質化反応を行うと、膜形態が扁長状から、膜の一部が内部へ嵌入した球状へと変化する。380秒の顕微鏡像は模式図を矢印の方向から見た像を表している。(スケールバー:5マイクロメートル)

ポイント
  • オートファジーにおいて、細胞内の分解対象を包み込むための袋状の脂質膜(オートファゴソーム)がどのように形作られるかは分かっていなかった。
  • オートファゴソームが作られる際、Atg8とその修飾反応(脂質化反応)を担うE1-E2-E3酵素群が膜上で高次複合体を形成し、膜を嵌入(かんにゅう)して形を作ることを明らかにした。
  • オートファゴソームの形を作る新たな仕組みが明らかになり、オートファジーを特異的に制御する薬剤の開発へとつながることが期待される。

JST 戦略的創造研究推進事業において、北海道大学の野田 展生 教授(微生物化学研究所 特任研究員)、微生物化学研究所の丸山 達朗 上級研究員、モハメド ジャハンギル アラム 博士研究員らは東京工業大学の中戸川 仁 教授のグループと共同で、オートファゴソームを形作るのに必要な膜嵌入過程を試験管内で再構成することに初めて成功し、この過程がオートファジーにおいて中心的に働くたんぱく質Atg8とその脂質化反応を行う酵素群が担うことを明らかにしました。

オートファジーは、細胞内の有害あるいは不要なものを分解し再利用する仕組みの1つです。これまでにAtg8とその脂質化を担うE1、E2、E3酵素群がオートファジーにおいて中心的な役割を果たすことが分かっていましたが、オートファゴソーム形成、特にその形を作る過程に果たす役割はよく分かっていませんでした。

本研究グループは、脂質化したAtg8とE1-E2-E3酵素群が全てそろった時に膜が嵌入することを試験管内の実験で発見しました。このとき、これらたんぱく質は天然変性領域を介して、膜上で柔軟な高次複合体を形成することを高速原子間力顕微鏡および核磁気共鳴法による解析で明らかにしました。さらにこれまで細胞内局在が不明であったE1酵素も、Atg8およびE2、E3酵素とともにオートファゴソーム形成中の膜に局在することを酵母の実験で確かめました。以上の結果から、これらたんぱく質は協力してオートファゴソームを形作る過程に働くことが分かりました。

本研究によりオートファゴソーム形成の新たな仕組みが明らかになり、今後、オートファジーを特異的に制御する薬剤の開発につながることが期待されます。

本研究成果は、2023年12月6日(英国時間)に英国科学誌「Nature Structural & Molecular Biology」のオンライン版で公開されます。

本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。

戦略的創造研究推進事業 チーム型研究(CREST)

研究領域
「細胞内現象の時空間ダイナミクス」
(研究総括:遠藤 斗志也 京都産業大学 生命科学部 教授)

研究課題名
「多階層高次構造体群が駆動するオートファジーダイナミクス」(JPMJCR20E3)

研究代表者
野田 展生(北海道大学 遺伝子病制御研究所 教授)

研究期間
令和2年12月~令和8年3月

CREST「細胞内現象の時空間ダイナミクス」領域では、超分子複合体からオルガネラ、非膜オルガネラに至る細胞内の高次構造体の微小空間でのダイナミクスを観察・計測し、その機能相関を解析することにより細胞の統合的理解を目指します。

上記研究課題では、細胞が自身の一部を分解して再利用する基本的な生命現象の1つであるオートファジーについて、その諸過程を必要最小限の因子を用いて試験管内で再現するとともに、高速原子間力顕微鏡、核磁気共鳴法、電子顕微鏡、蛍光イメージングなどの手法を駆使して、メカニズムの解明に取り組んでいます。

<プレスリリース資料>
<論文タイトル>
“Complete set of the Atg8-E1-E2-E3 conjugation machinery forms an interaction web that mediates membrane shaping”
DOI:10.1038/s41594-023-01132-2
<お問い合わせ先>

<研究に関すること>
野田 展生(ノダ ノブオ)
北海道大学 遺伝子病制御研究所 教授

<JST事業に関すること>
保田 睦子(ヤスダ ムツコ)
科学技術振興機構 戦略研究推進部 ライフイノベーショングループ

<報道担当>
科学技術振興機構 広報課
北海道大学 社会共創部 広報課
微生物化学研究会 微生物化学研究所 知的財産情報部
東京工業大学 総務部 広報課

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