ＲＮＡスプライシング機構におけるｍ６Ａ修飾の役割を解明
2021-05-28 東京大学,科学技術振興機構
ポイント
- さまざまな生命現象に関わるＮ６メチルアデノシン（ｍ６Ａ）修飾が、遺伝子の転写後にｍＲＮＡ前駆体が切断・連結されるスプライシングにおいて、重要な役割を演じていることを世界で初めて解明した。
- スプライソソームとｍＲＮＡ前駆体の相互作用において、Ｕ６ ｓｎＲＮＡのｍ６Ａ修飾が特定の塩基配列を持つイントロンとの結合を安定化することで、スプライシングの効率を上げる仕組みを見いだした。この機構はＵ５ ｓｎＲＮＡとエキソン間の相互作用が弱い時に、特に重要であることが判明した。
- ゲノム中に多数のイントロンを有する真核生物では、Ｕ６ ｓｎＲＮＡのｍ６Ａ修飾が５’スプライス部位におけるエキソン配列に自由度を与えることで、たんぱく質のアミノ酸配列の多様性を許容する役割があると考えられる。
東京大学 大学院工学系研究科 化学生命工学専攻の石神 宥真 特任研究員（研究当時）と鈴木 勉 教授を中心とする研究グループは、Ｕ６ ｓｎＲＮＡ上のｍ６Ａ修飾を欠損した分裂酵母株のトランスクリプトーム解析および遺伝学と生化学を駆使した解析により、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシング反応におけるｍ６Ａ修飾の役割を解明した。ｍ６Ａ修飾の欠損により、大きく影響を受けるイントロンの５’スプライス部位の配列の特徴から、ｍ６Ａ修飾はＡ－Ａの塩基対合を強めることにより、Ｕ６ ｓｎＲＮＡとイントロンの相互作用を安定化する役割があることが判明した。また、この相互作用は、Ｕ５ ｓｎＲＮＡとエキソンとの相互作用が弱い時に、特に重要であることも判明した。この結果から、多数のイントロンを有する真核生物では、５’スプライス部位において、ｍ６Ａ修飾がＵ６ ｓｎＲＮＡとイントロンの相互作用を安定化することで、Ｕ５ ｓｎＲＮＡが認識するエキソン配列に自由度を与え、たんぱく質のアミノ酸配列の多様性を許容する役割があると考えられる。
本研究は、その発見から４０年以上謎に包まれていたＵ６ ｓｎＲＮＡ上のｍ６Ａ修飾の役割を解明しただけでなく、スプライソソームの重要な構成因子であるＵ５ ｓｎＲＮＡとＵ６ ｓｎＲＮＡが協調的にｍＲＮＡ前駆体を認識することの機能的な重要性を明らかにした。また多数のイントロンを獲得し、ｍＲＮＡスプライシングを変化させることで複雑な生命現象を実現した高等真核生物の進化において、ＲＮＡ修飾の役割を初めて明らかにした研究成果である。将来的には、ＲＮＡ修飾とｍＲＮＡスプライシングの関係をより深く理解することで、遺伝子発現調節機構の探究や、ヒトの疾患の発症機構の解明につながることが期待される。本研究成果は２０２１年５月２８日（金）に科学誌「Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」に掲載される予定である。
本研究は、日本学術振興会（ＪＳＰＳ）の基盤研究（Ｓ）「ＲＮＡ修飾の変動と生命現象」（代表：鈴木 勉、１８Ｈ０５２７２）、特別研究員奨励費「新規Ｎ６－メチルアデノシン修飾酵素の機能解析」（代表：石神 宥真、１８Ｊ１３５８２）、新学術領域研究「先進ゲノム解析研究推進プラットフォーム」（代表：鈴木 穣、１６Ｈ０６２７９）、および科学技術振興機構（ＪＳＴ）の戦略的創造研究推進事業 ＥＲＡＴＯ「鈴木ＲＮＡ修飾生命機能プロジェクト」（研究総括：鈴木 勉、ＪＰＭＪＥＲ２００２）の支援を受けて実施された。
＜論文タイトル＞
- “A single m6A modification in U6 snRNA diversifies exon sequence at the 5’ splice site”
＜お問い合わせ先＞
＜研究に関すること＞
鈴木 勉（スズキ ツトム）
東京大学 大学院工学系研究科 化学生命工学専攻 教授
＜ＪＳＴ事業に関すること＞
加藤 豪（カトウ ゴウ）
科学技術振興機構 研究プロジェクト推進部 グリーンイノベーショングループ 調査役
＜報道担当＞
東京大学 大学院工学系研究科 広報室
科学技術振興機構 広報課
