がんの不均一性を克服する光応答性”スマート武装抗体(Smart ADC)”を開発～光バイスタンダー効果と近赤外光線免疫療法の二重の作用でがんを根治しうる新概念・新技術を確立～

2022-08-22

2022-08-22 名古屋大学,科学技術振興機構

ポイント

近年開発が進むがんに対する抗体医薬、抗体薬物複合体、抗体光吸収体付加物は、全て抗体を用いた治療であり、標的であるがん抗原に結合することで選択的な治療効果を発揮する。しかし、その高い標的性ゆえに、固形がん腫瘍の不均一性の1つであるがん特異的抗原の不均一発現により効果が限定されてしまうという臨床上の課題がある。
既に臨床で認可されている非開裂のチオールリンカーで構成されたADC(Antibody drug conjugates)から光照射をすることにより、がん部位に集積させたADCでがんを光破壊するとともに薬剤を光放出する新技術を開発した。
光により放出された薬剤は、その近傍で抗腫瘍効果を発揮する。この新機序の効果を光バイスタンダー効果(Photo-bystander effect)と名付けた。
がん部位での光照射により、近赤外光線免疫療法の効果でがん標的特異抗原を発現しているがん細胞を光で破砕し、同時に抗がん剤を光放出することにより、抗体が付きづらい(がん抗原の発現の低い、無い)がん細胞を抗がん剤で細胞死誘導する2段構えの新しい概念の治療技術が確立された。この治療概念を用いれば、固形がん腫瘍の不均一性の1つである抗原不均一発現による治療抵抗性を克服できると期待される。

名古屋大学大学院医学系研究科・病態内科学講座呼吸器内科の高橋一臣元大学院生(現中部ろうさい病院呼吸器内科)、佐藤和秀特任講師(名古屋大学高等研究院 B3ユニットフロンティア長、JST 創発的研究支援事業 1期生)らの研究グループは、がんの不均一性を克服しうる新技術として、がん局所に抗体薬剤複合体(Antibody drug conjugates;ADC)集積させ、光でがんを破壊すると同時に抗がん薬を周囲に放出する光応答性“スマート武装抗体(Smart ADC)”を開発し、その新しい効果を光バイスタンダー効果(Photo-bystander effect)と名付けました。

本研究は、佐藤特任講師(最終責任著者、共同筆頭著者)、高橋元大学院生(筆頭著者)の研究グループのほか、名古屋大学未来社会想像機構ナノライフシステム研究所・量子科学技術研究開発機構(QST) 量子生命科学研究所の馬場嘉信教授・所長、湯川博特任教授・QST プロジェクトディレクターら、米国の国立衛生研究所・国立がん研究所(NCI/NIH)の小林久隆主席研究員と共同で行いました。

近年、新しい治療薬として注目を集めているADCは、がんの不均一性のため、薬剤の効果が限られてしまうという臨床上の問題がありました。そのため、新しい概念でがんを治療することができるADCの開発が求められています。

本研究では、既に臨床で認可されて使用されている、非開裂のチオールリンカーにより抗体に抗がん剤が付加されているADCの1つであるT-DM1(カドサイラ)に光吸収体であるIR700をさらに付加する簡便な方法で、近赤外光照射をすることで結合している非開裂の抗がん剤であるDM1の誘導体を放出させることに成功しました。この新技術を光応答性“スマート武装抗体(Smart ADC)”、このメカニズムによる新たな抗腫瘍効果を光バイスタンダー効果(Photo-bystander effect)と名付けました。また、IR700は光照射をすることで近赤外光線免疫療法の効果によって結合しているがん細胞を破砕することから、光応答性“スマート武装抗体(Smart ADC)”により抗体が結合しているがん細胞を光で破砕し、それに引き続き、生き残っている結合していない周囲のがん細胞を光放出されたDM1の誘導体の抗がん作用で細胞死誘導できることから、がん標的抗原が不均一に発現している固形がんを根治させることにつながると考えられます。

本研究成果は、米国生体工学学会(the Society for Biological Engineering)、米国化学技術協会(American Institute of Chemical Engineers(AIChE) )から発行されている科学誌「Bioengineering & Translational Medicine」(2022年8月22日付電子版、米国東部標準時)に掲載されます。

本研究は、文部科学省科学技術人材育成費補助事業「科学技術人材育成のコンソーシアムの構築事業:若手研究者スタートアップ研究費」、文部科学省研究大学強化促進事業、日本学術振興会科研費(18K15923、21K07217)、日本医療研究開発機構(AMED) 平成31年度橋渡し研究戦略的推進プログラムA99(JP19lm0203005)、科学技術振興機構(JST) 創発的研究支援事業(JST-FOREST、JPMJFR2017)、上原記念生命科学財団 2019年度研究奨励金、第8回野口遵賞(野口研究所)、第51回高松宮妃癌研究基金研究助成金、武田科学振興財団 2020年医学系研究継続助成(がん領域)、薬力学財団研究助成などのサポートを受けて実施されました。

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