原発性アルドステロン症の発症に関わる遺伝子を同定

高血圧の遺伝的素因への大きな寄与を明らかに

高血圧の遺伝的素因への大きな寄与を明らかに

2023-02-21 大阪大学 ResOU

研究成果のポイント

難治性高血圧の主要な原因疾患である原発性アルドステロン症のゲノムワイド関連解析を実施し、その発症に関わる複数の遺伝子領域を同定した。
原発性アルドステロン症は、高血圧の原因疾患の一つで、高血圧全体の約10%を占めるとされる。難治性であることが多く、脳卒中、心血管疾患、慢性腎臓病などを高頻度に合併する。まだ不明な点が多く、遺伝的因子については十分に解明されていなかった。
原発性アルドステロン症が高血圧の遺伝的素因の多くを占めうることを明らかにした。
原発性アルドステロン症の病態機序の解明に貢献し、将来的には新しい治療法や診断法の開発に繋がると期待される。

概要

大阪大学大学院医学系研究科の内藤龍彦助教(研究当時/現:マウントサイナイ医科大学博士研究員)、岡田随象教授(遺伝統計学/理化学研究所生命医科学研究センターシステム遺伝学チームチームリーダー/東京大学大学院医学系研究科遺伝情報学教授)、広島大学大学院医系科学研究科の沖健司講師(分子内科学)、京都大学大学院医学系研究科の井上浩輔助教(社会疫学)らの研究グループは、難治性高血圧の主要な原因疾患である原発性アルドステロン症に関するゲノムワイド関連解析を実施し、その発症に関わる複数の遺伝子領域を明らかにしました。

原発性アルドステロン症は、高血圧の原因疾患の一つであり、高血圧全体の約10%を占めると言われています。原発性アルドステロン症による高血圧は難治性であることが多く、脳卒中、心血管疾患、慢性腎臓病などを高頻度に合併します。その病態機序は不明な点が多く、特に発症に関わる遺伝的因子については十分に解明されていませんでした。

今回、研究グループは、広島大学が収集した臨床検体とバイオバンク・ジャパンが保有する対照検体を用いてゲノムワイド関連解析を実施し、さらにUKバイオバンク(英国)とFinnGen(フィンランド)のゲノムワイド関連解析と統合してメタ解析を行うことにより、原発性アルドステロン症の発症に関わる6つの遺伝子領域を同定しました(図1)。さらに、高血圧に関わる既知の遺伝子領域について、原発性アルドステロン症と高血圧におけるオッズ比を比較解析することで、高血圧に関わる遺伝子領域の多くが原発性アルドステロン症由来である可能性があることを示しました。

本研究成果原発性アルドステロン症の病態機序の解明に大きく貢献すると共に、将来的には新しい治療法や診断法の開発に繋がると期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「Circulation」(オンライン)に、2月21日(火)19時(日本時間)に公開されました。

図1. 原発性アルドステロン症に関するゲノムワイド関連解析

研究の背景

アルドステロンは副腎から分泌されるホルモンであり、血圧の調整に関与しています。原発性アルドステロン症は、そのアルドステロンが過剰に自律分泌されることにより高血圧を来す疾患です。原発性アルドステロン症による高血圧は特に治療抵抗性の難治性高血圧を来すことが多く、脳卒中、心血管疾患、慢性腎臓病などを高率に合併します。高血圧の有病率は、本邦において成人の約2〜3分の1を占めていますが、原発性アルドステロン症はそのうち約10%の原因を占めると報告されています。さらに、正確な診断の難しさから未診断の患者さんが多く隠れている可能性も指摘されています。従って、原発性アルドステロン症の病態機序を解明し新規の治療法や診断法の開発に繋げることは公衆衛生上の観点からも重要な課題でした。これまで、原発性アルドステロン症の発症に関わる遺伝的因子については十分に解明されていませんでした。

研究の成果

研究グループは、広島大学が収集した臨床検体とバイオバンク・ジャパンが保有する対照検体を用いてゲノムワイド関連解析を実施し、さらに国外のバイオバンクであるUKバイオバンク(英国)とFinnGen(フィンランド)のゲノムワイド関連解析の結果と統合して、原発性アルドステロン症患者群816人と対照群425,239人を対象としたメタ解析を行いました。結果、原発性アルドステロン症の発症に関わる6つの遺伝子領域(WNT2B、HOTTIP、CYP11B1/2、LSP1、TBX3、RXFP2)の遺伝子多型を同定しました(図1)。原発性アルドステロン症の発症リスクと最も強い関連を認めた遺伝子多型があるWNT2Bは、細胞の増殖や分化を制御することで腫瘍の増生に関わるWnt/β-カテニン経路を構成するWntタンパクファミリーの一種をコードします。原発性アルドステロン症の発症においてWnt/β-カテニン経路の役割は以前から指摘されており、本研究の結果はその重要性をより強固にするものと考えられます。さらに研究グループは、副腎組織におけるeQTL (expression quantitative trait loci)解析とゲノムワイド関連解析の結果に対して共局在解析を適用することで、今回検出された遺伝子領域の1つであるRXFP2の遺伝子多型が副腎組織においてRXFP2遺伝子の発現量を上昇させることで原発性アルドステロン症の発症に関わる可能性があることを示しました。

上記の6つの遺伝子領域は、いずれも高血圧のリスクに関わる遺伝子領域として以前から報告されていましたが、本研究の結果により、それらは高血圧の中でも特に原発性アルドステロン症の発症に特異的に関わるものであることが明らかになりました。さらに、研究グループは、高血圧のリスクに関わると報告されている既知の遺伝子領域の中に、原発性アルドステロン症のリスクに起因するものが他にも隠れているのではないかと仮説を立てました。これを検証するために、高血圧のリスクに関わる既知の遺伝子領域42個の遺伝子多型について、原発性アルドステロン症におけるオッズ比と高血圧におけるオッズ比を比較解析しました。結果、42個のうち66.7%(28個)が、高血圧よりも原発性アルドステロン症に対してより高いオッズ比を示すことがわかりました(図2)。それらは、原発性アルドステロン症の発症に関わる遺伝子領域の候補と考えられ、今後より多くの集団を対象としたゲノムワイド関連解析を実施することで、それらと原発性アルドステロン症の発症との関連をより頑健に示しうることが期待されます。また、原発性アルドステロン症が高血圧全体の約10%を占めるのに対して、高血圧の遺伝的素因に占める割合が予想外に大きい可能性があることも明らかになりました。

図2. 高血圧に関わる既知の遺伝子領域の原発性アルドステロン症と高血圧におけるオッズ比の比較
高血圧に関わる既知の遺伝子領域の半数以上が原発性アルドステロン症に関して、より高いオッズ比を示した

本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)

上述のように、原発性アルドステロン症は、その重篤性や公衆衛生上の観点から重要性の高い疾患です。本研究によって原発性アルドステロンの発症に関わる複数の遺伝子領域が明らかになったことにより、原発性アルドステロン症の病態の理解が大きく進むことが期待されます。また、将来的には創薬や診断バイオマーカーの開発に繋がることも期待されます。

特記事項

本研究成果は、2023年2月21日(火)19時(日本時間)に米国科学誌「Circulation」(オンライン)に掲載されました。

【タイトル】“Genetic risk of primary aldosteronism and its contribution to hypertension: a cross-ancestry meta-analysis of genome-wide association studies”
【著者名】Tatsuhiko Naito^1,2,3, Kosuke Inoue⁴, Kyuto Sonehara^1,3,5, Ryuta Baba⁶, Takaya Kodama⁶, Yu Otagaki⁶, Akira Okada, MD⁶, Kiyotaka Itcho⁶, Kazuhiro Kobuke⁷, Shinji Kishimoto⁸, Kenichi Yamamoto¹, BioBank Japan, Takayuki Morisaki^9,10, Yukihito Higashi⁸, Nobuyuki Hinata¹¹, Koji Arihiro¹², Noboru Hattori⁶, Yukinori Okada^1,3,5,13-15*, Kenji Oki^6*
【所属】
1. 大阪大学大学院医学系研究科　遺伝統計学
2. 東京大学大学院医学系研究科　神経内科学
3. 理化学研究所　生命医科学研究センター　システム遺伝学チーム
4. 京都大学大学院医学系研究科　社会疫学
5. 東京大学大学院医学系研究科　遺伝情報学
6. 広島大学大学院医系科学研究科　分子内科学
7. 広島大学大学院医系科学研究科　糖尿病・生活習慣病予防医学
8. 広島大学原爆放射線医科学研究所　放射線災害医療研究部門　再生医療開発研究分野
9. 東京大学医科学研究所　人癌病因遺伝子分野学
10. 東京大学医科学研究所　内科学
11. 広島大学大学院医系科学研究科　腎泌尿器科学
12. 広島大学病院　病理診断科
13. 大阪大学　免疫学フロンティア研究センター(IFReC)　免疫統計学
14. 大阪大学　先導的学際研究機構(OTRI)　生命医科学融合フロンティア研究部門
15. 大阪大学　感染症総合教育研究拠点(CiDER)