2024-09-17 京都大学
林到炫(イム ドヒョン) 医学研究科助教、Mika Jormakka 同特定准教授、浅田秀基 同特定准教授、岩田想 同教授(兼:理化学研究所グループディレクター)の研究グループは、野田岳志 医生物学研究所教授、杉田征彦 白眉センター/医生物学研究所准教授、樹下成信 岡山大学助教、宮地孝明 同研究教授、加藤貴之 大阪大学教授、岸川淳一 京都工芸繊維大学准教授らとの共同研究により、ヒト由来小胞型モノアミントランスポーター2(VMAT2)の立体構造を、クライオ電子顕微鏡法(cryo-EM)を用いて解明することに成功しました。VMAT2は、ドパミンなどの神経伝達物質をシナプス小胞に輸送する重要な膜タンパク質であることから、精神疾患や神経変性疾患に関わる治療薬の標的分子とされています。本研究では、VMAT2の立体構造をアポ状態、ドパミン結合状態、阻害薬テトラベナジン結合状態の3つの状態で明らかにし、VMAT2の基質輸送機構および阻害薬による阻害機構を理解することができました。ドパミンの結合部位やプロトン結合推定部位の情報は、新薬開発において特に重要であり、精神疾患や運動障害に対する新しい治療法の創出が期待されます。
本研究成果は、2024年9月16日に、国際学術誌「Nature Communications」にオンライン掲載されました。
シナプス小胞における神経伝達物質の輸送を担当するVMAT2のcryo-EM構造
研究者のコメント
「私たちの研究チームが挑戦した今回の研究は、精神・神経変性疾患の治療法開発における重要な一歩を踏み出すものでした。VMAT2という小胞型モノアミントランスポーターの立体構造を明らかにすることで、これまで解明されていなかった神経伝達物質の輸送メカニズムや、阻害薬の作用機構に新たな知見を提供できたことを大変嬉しく思います。この研究を通じて感じた最大の喜びは、複雑で挑戦的な課題に取り組み、その結果として得られた発見が、医薬品の開発において実際に役立つ可能性があるということです。特に、cryo-EMを駆使して原子レベルでの構造を解明したことは、私たちの研究の中でも最もアピールしたい成果の一つです。もちろん、この研究を進める上で多くの困難に直面しました。新しい技術を駆使しながら、データの解析や実験条件の最適化に多くの時間と労力を費やしました。特に、膜タンパク質であるVMAT2の構造解析は非常に難解で、多くの試行錯誤が必要でした。しかし、それらの壁を乗り越えることで得られた成果は、チーム全員に大きな達成感をもたらしました。精神疾患や神経変性疾患の治療は、今後ますます重要になることが予想される中、今回の研究が新薬開発への基盤を提供できることを強く期待しています。また、将来的には、今回の成果を基にさらなる治療法の革新が進み、より多くの患者さんの生活の質を向上させることができればと願っています。」
詳しい研究内容について
クライオ電子顕微鏡による小胞型モノアミン輸送体の分子基盤解明―シナプス小胞における神経伝達物質の輸送機構を可視化―
研究者情報
研究者名:林 到炫
研究者名:Mika Jormakka
研究者名:浅田 秀基
研究者名:岩田 想
研究者名:野田 岳志
研究者名:杉田 征彦
書誌情報
【DOI】https://doi.org/10.1038/s41467-024-51960-z
【書誌情報】
Dohyun Im, Mika Jormakka, Narinobu Juge, Jun-ichi Kishikawa, Takayuki Kato, Yukihiko Sugita, Takeshi Noda, Tomoko Uemura, Yuki Shiimura, Takaaki Miyaji, Hidetsugu Asada, So Iwata (2024). Neurotransmitter recognition by human vesicular monoamine transporter 2. Nature Communications, 15, 7661.
