アンフォールドタンパク質がどのように廃棄されるのか、また、完全に良いタンパク質がどのようにゴミ箱に捨てられるのかが研究で明らかにされた Research uncovers how unfolded proteins are discarded, and how a perfectly good protein can wind up in the trash
2022-09-12 ワシントン大学セントルイス
アンフォールドタンパク質がどのようにして識別されるのかは、これまで謎であった。このたび、ワシントン大学セントルイス校マッケルビー工学部のキアステン・ラフが、このプロセスを支配するルールを解明し、このルールに対する例外が機能不全の細胞に関与している可能性を明らかにした。
健康な細胞は、アンフォールドタンパク質が「アンフォールドタンパク質沈着物(UPODS)」と呼ばれる塊になると、その一掃を開始する。
UPODの形成には、細胞内の閾値濃度を超えることと、特定のステッカー(タンパク質内の特定の残基が互いにくっつくようにする)の存在が必要であることを発見した。
さらに研究チームは、UPODが、同様のステッカー化学的性質をもつ他のタンパク質の集積地にもなっていることを突き止めた。
<関連情報>
- https://source.wustl.edu/2022/09/how-do-cells-take-out-the-trash/
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276522006074
球状タンパク質のアンフォールディングと相分離を支える配列の文法 Sequence grammar underlying the unfolding and phase separation of globular proteins
Kiersten M.Ruff,Yoon Hee Choi,Dezerae Cox,Angelique R.Ormsby,Yoochan Myung,David B.Ascher,Sheena E.Radford,Rohit V.Pappu,Danny M.Hatters
Molecular Cell Published: July 18, 2022
DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.06.024
Highlights
- •Unfolded states of globular proteins phase separate to form UPODs in cells
- •Populations of unfolded molecules and the sticker grammar govern phase separation
- •Hydrophobic residues act as stickers that engage in intermolecular interactions
- •Sticker grammar also influences the gain-of-function recruitment into aberrant UPODs
Summary
Aberrant phase separation of globular proteins is associated with many diseases. Here, we use a model protein system to understand how the unfolded states of globular proteins drive phase separation and the formation of unfolded protein deposits (UPODs). We find that for UPODs to form, the concentrations of unfolded molecules must be above a threshold value. Additionally, unfolded molecules must possess appropriate sequence grammars to drive phase separation. While UPODs recruit molecular chaperones, their compositional profiles are also influenced by synergistic physicochemical interactions governed by the sequence grammars of unfolded proteins and cellular proteins. Overall, the driving forces for phase separation and the compositional profiles of UPODs are governed by the sequence grammars of unfolded proteins. Our studies highlight the need for uncovering the sequence grammars of unfolded proteins that drive UPOD formation and cause gain-of-function interactions whereby proteins are aberrantly recruited into UPODs.
