神経細胞で巨大遺伝子群の働きを支える新たな核内制御システムを発見ー神経疾患の原因解明へ新たな手がかりー

2026-07-13

2026-07-10 愛媛大学

愛媛大学を中心とする研究グループは、神経細胞で100kbを超える「超長鎖遺伝子」の発現を支える新たな核内制御機構を発見した。RNA結合タンパク質SFPQが液-液相分離（LLPS）によって長鎖RNAを足場としたメッシュ状コンデンセートを形成し、その内部にクロマチン制御因子、RNAポリメラーゼII、転写伸長因子、スプライシング因子などを集積させることで、超長鎖遺伝子の転写伸長とRNAスプライシングを統合的に制御することを明らかにした。SFPQコンデンセートの形成が阻害されると、超長鎖遺伝子の発現が選択的に低下し、神経機能に必要な遺伝子群の働きが損なわれた。さらに、この構造には自閉スペクトラム症（ASD）関連タンパク質が多数集積し、SFPQ異常が報告されている筋萎縮性側索硬化症（ALS）との関連も示された。本研究は、「転写伸長コンデンセート」の分子実体を初めて示すとともに、神経発達症や神経変性疾患に共通する新たな分子病態の理解と治療標的の開発につながる成果である。

＜関連情報＞

RRNAを足場とする核内コンデンセートが神経超長鎖遺伝子発現を統合的に制御する仕組みを解明－神経疾患につながる新たな分子機構を示唆－ NA-dependent SFPQ condensates coordinate multidimensional regulation of extra-long neuronal genes

Motoyasu Hosokawa ∙ Ryosuke Kawakami ∙ Koshi Imami ∙ … ∙ Takeshi Imamura ∙ Masatoshi Hagiwara ∙ Akihide Takeuchi
Cell Chemical Biology Published:July 9, 2026
DOI:https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2026.06.004

Highlights

SFPQ-focused BioID reveals transcriptional elongation condensates on extra-long genes
SFPQ forms RNA-dependent meshwork-like nuclear condensates via phase separation
SFPQ condensates coordinate splicing, elongation, and chromatin regulation
Multi-dimensional SFPQ complexes link long-gene transcriptopathy to neuronal disease

Summary

The mammalian brain uniquely expresses a large repertoire of extra-long genes critical for neuronal development and function, yet these transcripts are particularly vulnerable to dysregulation linked to neurological disorders, such as autism spectrum disorder and amyotrophic lateral sclerosis. The molecular mechanisms that ensure their stable expression remain poorly understood. Here, we show that the RNA-binding protein SFPQ forms meshwork-like biomolecular condensates that scaffold a multidimensional gene regulatory complex essential for long-gene expression. Super-resolution microscopy and functional perturbation assays demonstrate that disruption of SFPQ condensates impairs both extra-long gene expression and splicing. Proximity-dependent biotin labeling combined with mass spectrometry (BioID-MS) reveals that SFPQ condensates recruit transcriptional elongation factors, splicing regulators, and chromatin remodelers. Notably, many of these interactors overlap with autism-associated genes, suggesting direct disease relevance. These findings define a higher-order nuclear architecture organized by SFPQ and provide mechanistic insight into long-gene transcriptopathies underlying neurological disorders.