多発性骨髄腫における遺伝子変異蓄積の分子メカニズムの一端を解明

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新たな治療標的としてのDNAシトシン脱アミノ化酵素の可能性

2019-05-17 京都大学

高折晃史 医学研究科教授、白川康太郎 同助教、山崎寛章 同研究員らの研究グループは、多発性骨髄腫における遺伝子変異蓄積の分子メカニズムの一端を解明しました。
がんは経過とともに遺伝子変異を蓄積しクローン進化を引き起こします。多くのがん患者では当初有効であった抗がん剤治療に対して抵抗性になることに、このクローン進化が関与していると考えられていますが、その分子メカニズムは解っていません。
今回、本研究グループは、内在性のDNAシトシン脱アミノ化酵素であるAPOBEC3Bが、骨髄腫のゲノムに特定のパターンの遺伝子変異を蓄積し、またこの変異の修復過程で遺伝子欠失を起こすことを明らかにしました。APOBEC3Bが蓄積する遺伝子異常が多発性骨髄腫のクローン進化やゲノム不安定性を促し、病期の進展や薬剤耐性化の原因となると考えられます。
本研究成果は、APOBEC3Bの酵素活性を阻害することで骨髄腫の「遺伝子変異を制御し、従来の抗がん剤治療の効果を維持する」という新たなコンセプトのがん治療の開発につながることが期待されます。
本研究成果は、2019年5月9日に、国際学術誌「Scientific Reports」のオンライン版に掲載されました。

図:本研究の概要図

詳しい研究内容について

多発性骨髄腫における遺伝子変異蓄積の分子メカニズムの一端を解明 -新たな治療標的としてのDNAシトシン脱アミノ化酵素の可能性-

書誌情報

【DOI】 https://doi.org/10.1038/s41598-019-43575-y

【KURENAIアクセスURL】 http://hdl.handle.net/2433/241387

Hiroyuki Yamazaki, Kotaro Shirakawa, Tadahiko Matsumoto, Shigeki Hirabayashi, Yasuhiro Murakawa, Masayuki Kobayashi, Anamaria Daniela Sarca, Yasuhiro Kazuma, Hiroyuki Matsui, Wataru Maruyama, Hirofumi Fukuda, Ryutaro Shirakawa, Keisuke Shindo, Masaki Ri, Shinsuke Iida & Akifumi Takaori-Kondo (2019). Endogenous APOBEC3B Overexpression Constitutively Generates DNA Substitutions and Deletions in Myeloma Cells. Scientific Reports, 9:7122.

京都新聞(5月10日 24面)および産経新聞(5月10日 28面)に掲載されました。

多発性骨髄腫における遺伝子変異蓄積の分子メカニズムの一端を解明
―新たな治療標的としての DNA シトシン脱アミノ化酵素の可能性―

概要
京都大学大学院医学研究科 高折晃史 教授、白川康太郎 同助教、山崎寛章 同研究員らの研究グループは、多発性骨髄腫における遺伝子変異蓄積の分子メカニズムの一端を解明しました。
がんは経過とともに遺伝子変異を蓄積しクローン進化を引き起こします。多くのがん患者では当初有効であった抗がん剤治療に対して抵抗性になることに、このクローン進化が関与していると考えられていますが、その分子メカニズムは解っていません。今回、本研究グループは、内在性の DNA シトシン脱アミノ化酵素である APOBEC3B が、骨髄腫のゲノムに特定のパターンの遺伝子変異を蓄積し、またこの変異の修復過程で遺伝子欠失を起こすことを明らかにしました。APOBEC3B が蓄積する遺伝子異常が多発性骨髄腫のクローン進化やゲノム不安定性を促し、病期の進展や薬剤耐性化の原因となると考えられます。この知見は、APOBEC3B の酵素活性を阻害することで骨髄腫の『遺伝子変異を制御し、従来の抗がん剤治療の効果を維持する』という新たなコンセプトのがん治療の開発につながると考えています。
本研究成果は、2019 年 5 月 9 日に国際学術誌「Scientific Reports」のオンライン版に掲載されました。1.背景
多発性骨髄腫は血液の細胞の一つである形質細胞ががん化した悪性腫瘍です。新しい種類の抗がん剤が開発され治療成績は格段に向上しましたが、多くの場合完治は困難で、長期的にはこれらの抗がん剤でも効果がなくなってしまいます。この薬剤耐性化は遺伝子異常の蓄積により起こると考えられていますが、どのように遺伝子異常が蓄積されるかは今まで明らかにされていませんでした。
APOBEC は DNA シトシン脱アミノ化反応を触媒する酵素で、結果としてシトシンをチミンに変換し遺伝子変異を引き起こします。元々はウイルスの遺伝子に変異を導入することで、ウイルス感染に対する自然免疫として機能することが知られていましたが、多発性骨髄腫を含む一部のがんのゲノムにはこの酵素が特異的に認識する配列に遺伝子異常が蓄積することが知られています。

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