2026-11-02 国立がん研究センター,京都大学,名古屋大学
研究グループは、がん細胞内のミトコンドリアDNA（mtDNA）の量が、薬剤によるがん細胞死に伴う抗腫瘍免疫の活性化を左右することを明らかにした。KRAS遺伝子変異を持つがん細胞ではmtDNAが蓄積しており、MEK阻害薬とマイトファジー（ミトコンドリアの分解機構）阻害薬を併用すると、mtDNAが細胞質へ放出され、cGAS-STING経路を介した免疫応答が誘導された。また、mtDNAとアポトーシスに関わるチトクロムcの量的バランスが、免疫を活性化する細胞死になるかどうかを左右することも判明した。さらにマウス実験では、これらの薬剤に免疫チェックポイント阻害薬を加えた3剤併用により、抗腫瘍効果が高まった。本成果は、mtDNA量を治療効果の予測指標とする可能性や、分子標的薬と免疫療法を組み合わせた新たな治療戦略につながる知見である。ただし、現段階の有効性は主に細胞・マウスモデルで示されたものであり、ヒトでの治療効果は今後の検証が必要である。
図1 本研究で明らかになったがん細胞死が抗腫瘍免疫の活性化につながる仕組み
＜関連情報＞
ミトコンドリアDNAの量は、がんにおける免疫原性細胞死の決定因子である
Mitochondrial DNA abundance is a determinant of immunogenic cell death in cancer
Kosuke Tanaka ∙ Yasuki Adachi ∙ Takuma Irie ∙ … ∙ Susumu S. Kobayashi, ∙ Shohei Koyama ∙ Hiroyoshi Nishikawa
Immunity Published:October 30, 2026
DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.10.002
Highlights
•MTT-induced mitochondrial stress promotes mtDNA release
•mtDNA activates cGAS-STING-dependent type I IFN responses
•Mitophagy restrains mtDNA-mediated immune activation
•mtDNA abundance determines ICD versus apoptosis
Summary
Cells experiencing mitochondrial stress can undergo apoptosis or cell death that triggers innate immune activation. We examined the mechanisms determining these distinct outcomes in cancer. Abundant mitochondrial DNA (mtDNA) and high expression of the cGAS-STING pathway were features of KRAS-mutant cancers. In a pharmacological screen, MEK inhibitor (MEKi) effectively induced mtDNA release into the cytosol in KRAS-mutant cancer cells. However, MEKi also induced PRKN-mediated mitophagy, which limited mtDNA release by eliminating damaged mitochondria. Inhibition of mitophagy sustained mtDNA efflux and amplified cGAS-STING signaling. Mechanistically, PRKN-mediated mitophagy restrained mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) to limit mtDNA efflux. The balance between mtDNA and cytochrome c (cyt.c) release defined two immunologically distinct outcomes: immunogenic cell death (ICD) and apoptosis. In preclinical models, combined inhibition of MEK and mitophagy induced robust dendritic cell (DC) activation and promoted CD8+ T cell-mediated antitumor immunity. Consistently, PRKN expression negatively correlated with immune infiltration in human cancers. Collectively, these findings provide a rationale for combination strategies targeting mitochondrial dynamics to augment antitumor immunity.
