ヒトiPS細胞を使った小児脳腫瘍の病態解明

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新しい治療標的を同定

2019-03-06  京都大学

寺田行範 医学研究科博士課程学生、城憲秀 同博士課程学生、山田泰広 iPS細胞研究所教授(現・東京大学教授)らの研究グループは、ヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)を使った新しい脳腫瘍のモデル作製に成功しました。さらに、このモデルを解析することで小児の悪性脳腫瘍の病態を明らかにし、その原因を狙った新しい治療戦略を開発しました。

AT/RT(エーティー・アールティー:非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍)は、3歳未満の幼児、特に1歳以下の赤ちゃんにみられる最も予後が悪い脳腫瘍です。この腫瘍はなぜできるのかなどについてはよくわかっておらず、世界的にも定まった有効な治療法がありません。

本研究グループは、AT/RTにおける予後不良の原因を明らかにするとともに、さらにその原因を狙った治療戦略の開発に成功し、現在のところ効果的な治療法のないこの悪性の脳腫瘍に対する新しい治療標的を同定しました。また、小児に発生する他の悪性腫瘍(神経芽腫、腎芽腫瘍、肝芽腫)にもAT/RTと同じ特徴があることを見出し、この治療戦略が他の小児がんの細胞にも効果があることを示しました。本研究成果は、小さな子どもたちに起こるさまざまな腫瘍に対する治療法開発に応用できる可能性があります。

本研究成果は、2019年3月6日に、国際学術誌「Cell Reports」のオンライン版に掲載されました。

図:ヒトiPS細胞を用いた小児脳腫瘍(AT/RT)モデルの作製に成功した

書誌情報

日刊工業新聞(3月6日 23面)に掲載されました。

詳しい研究内容について

「ヒト iPS 細胞を使った小児脳腫瘍モデルの作製により、 小児脳腫瘍の病態を解明し、新しい治療標的を同定した」

1.発表のポイント
◆ヒト iPS 細胞を使った新しい小児の脳腫瘍モデルを作製した。
◆作製した脳腫瘍モデルから、小児悪性脳腫瘍の原因となる特徴を明らかにした。
◆有効な治療法がなく予後の悪い小児脳腫瘍に対して、新しい治療法の可能性を提示した。

2.発表概要:
京都大学医学研究科の寺田行範 博士課程学生、城憲秀 同博士課程学生、東京大学医科学研 究所システム疾患モデル研究センター先進病態モデル研究分野の山田泰広教授らの研究グルー プは、ヒト人工多能性幹細胞(iPS 細胞)を使った新しい脳腫瘍のモデル作製に成功しまし た。このモデルを解析することで小児の悪性脳腫瘍の病態を明らかにし、さらにその原因を狙 った新しい治療戦略を開発しました。
AT/RT(エーティー・アールティー:非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍)は、3 歳未満の幼 児、特に 1 歳以下の赤ちゃんにみられる最も予後が悪い脳腫瘍です。この腫瘍はなぜできる のかなどについてはよくわかっておらず、世界的にも定まった有効な治療法がありません。
本研究では、AT/RT における予後不良の原因を明らかにし、さらにその原因を狙った治療 戦略の開発に成功しました。現在のところ効果的な治療法のないこの悪性の脳腫瘍に対する新 しい治療標的を同定しました。
さらに、小児に発生する他の悪性腫瘍(神経芽腫、腎芽腫瘍、肝芽腫)にも AT/RT と同じ 特徴があることを見出し、この治療戦略が他の小児がんの細胞にも効果があることを示しまし た。本研究成果は、小さな子ども達に起こるさまざまな腫瘍に対する治療法開発に応用できる 可能性があります。

3.発表内容:
(研究の背景)
小児脳腫瘍は、子どものがんの中では、白血病の次に多く、多くの子どもを苦しめる病気で す。特に AT/RT(注 1)は、小児、特に乳児期にみられる最も悪性度の高い予後不良な脳腫 瘍であり、ほぼすべての患者さんに SMARCB1 遺伝子の異常が見られることが知られていま す。しかし、この病気の特徴的な病態がなぜ生じるか、なぜこれほど悪性度が高いかなどはよ くわかっておらず、世界的にも有効な定まった治療法がありません。本研究では、ヒト iPS 細胞を使った AT/RT のモデルを作製することで、AT/RT の病態解明と新しい治療法の開発を 目指しました。

(研究結果)
1、ヒト iPS 細胞を用いた小児脳腫瘍(AT/RT)モデルの作製(図 1)
ヒト iPS 細胞に SMARCB1 遺伝子の変異を加えて、免疫不全マウスの脳に移植すること により、ヒトの細胞で AT/RT の病態再現を目指しました。色々な細胞に分化させることがで きるヒト iPS 細胞の特徴を生かし、異なる分化状態の細胞を準備して移植の実験を行ったと ころ、未分化な iPS 細胞の状態で移植した際にマウスの脳内にできた腫瘍を観察すると、特 徴的なラブドイド細胞がみられるなどの AT/RT の特徴をもつことがわかり、世界で初めての ヒト細胞による AT/RT モデルの作製に成功しました。
作製した AT/RT モデルの特徴を調べると、iPS 細胞や胚性幹細胞(ES 細胞、注 2)に近 い遺伝子の発現パターン(以下、多能性幹細胞様の遺伝子発現)が確認され、この多能性幹細 胞様の遺伝子発現が AT/RT の発生、さらにこの腫瘍の予後不良の原因である可能性が示され ました。

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