血液中を巡っているNAD合成系酵素eNAMPTが、哺乳類の老化と寿命を制御していることを解明

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新しい抗老化方法論の開発に期待

2019-06-14  神戸医療産業都市推進機構,日本医療研究開発機構

ポイント
  • 血液循環中にあるNAD合成系酵素eNAMPT(※1)が、マウスとヒトで加齢に伴い減少すること、またマウスでは血液中のeNAMPT量が個々の個体の余命と強い正の相関を示すことを明らかにしました。
  • 遺伝学的に血液循環中のeNAMPT量を保持したマウス(ANKIマウス)を作製したところ、老齢になって様々な臓器・組織のNAD量が高く保たれ、多彩な抗老化形質を示すことを明らかにしました。
  • eNAMPTは細胞外小胞(※2)に内包された形で血液中を巡り、標的臓器・組織で細胞質に送り込まれて、NAD合成を賦活化することを示しました。
  • 若齢個体から精製したeNAMPT内包EVは、老齢個体に投与することで、その身体的機能を活性化させ、寿命を延長させることができることを明らかにしました。

今井眞一郎博士(ワシントン大学医学部(米国ミズーリ州セントルイス)発生生物学部門・医学部門(兼任)教授、および神戸医療産業都市推進機構、先端医療研究センター客員上席研究員)の研究グループは、国立研究開発法人国立長寿医療研究センター、中枢性老化・睡眠制御研究プロジェクトチームのプロジェクトリーダーである佐藤亜希子博士との共同研究により、血液循環中に存在するNAD合成系酵素eNAMPTが、哺乳類における老化?寿命の制御に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。両博士は、日本医療研究開発機構(AMED)の『老化メカニズムの解明・制御プロジェクト』に参画し、共同研究の部分は当プロジェクトの支援のもとに行われたもので、その研究成果は、国際科学誌Cell Metabolism(セル・メタボリズム)に、2019年6月13日午前11時(米国東部時間)、6月14日午前1時(日本時間)にオンライン版で発表されます。

概要
1.背景

生命活動にとって必須であるNAD(ニコチナミド・アデニン・ジヌクレオチド)と呼ばれる物質が、全身のさまざまな臓器・組織において、加齢とともに低下してしまうことが、最近の老化・寿命研究によって明らかにされています。このNADの低下が、臓器や組織の機能低下、ひいては老化関連疾患の病因を引き起こしていることもわかってきています(Yoshino et al., Cell Metab., 2018; Imai & Guarente, npjAMD, 2016)。NAD低下の原因は、NAD合成の低下とNAD消費の増大のいずれか、あるいはその組み合わせによることが明らかになってきています。哺乳類において、NAD合成の主要な経路は、NAMPT(nicotinamide phosphoribosyltransferase:ニコチナミド・ホスホリボシルトランスフェラーゼ)と呼ばれる酵素によって制御されるもので、ビタミンB3の一種であるnicotinamide(ニコチナミド)を出発物質とします。NAMPTはニコチナミドを、NMN(nicotinamide mononucleotide:ニコチナミド・モノヌクレオチド)という物質に変換し(Revollo et al., JBC, 2004)、NMNはさらに別の酵素によってNADに変換されます。すなわち、NAMPTはNAD合成の中間体物質であるNMNを作り出すことによってNADの産生の制御を行う重要な酵素であり、NAD合成を促進することによって、NAD依存性タンパク脱アセチル化酵素であり哺乳類サーチュインの主要な一員であるSIRT1の活性を増大させることが知られています(Revollo et al., JBC, 2004)。また、NMNには非常に顕著な抗老化作用があることが明らかになっています(Mills et al., Cell Metab., 2016)。興味深いことに、このNAMPTという酵素には、二つの独立した型があります。一つは細胞内型(※3)、もう一つは細胞外型(※3)で、それぞれiNAMPT、eNAMPTと呼ばれています(Revollo et al., Cell Metab., 2007)。iNAMPTは白色・褐色脂肪組織の中でアセチル化(※4)されていますが、特に53番目のリジン残基がNAD依存性タンパク脱アセチル化酵素であるSIRT1によって脱アセチル化(※4)されると、eNAMPTとして脂肪組織から分泌されるようになることがわかっていました(Yoon et al., Cell Metab., 2015)。しかしながら、NAD合成系酵素としての機能が明らかなiNAMPTに比べて、血液中を循環しているeNAMPTについては、哺乳類の老化・寿命制御にどのような役割を果たしているのか、現在まで不明のままでした。

2.研究手法・成果

私達は、まず血液中を循環しているeNAMPTの加齢による変化を、マウスとヒトにおいて調べました。マウスでは、6ヶ月齢から18ヶ月齢で、オスで33%、メスで74%、血液中のeNAMPT量が減少してしまうことが明らかになりました。このeNAMPT量の減少はヒトにおいても認められ、eNAMPTの減少が哺乳類の老化過程に共通の現象である可能性が示唆されました。そこで、老齢マウスをランダムに選んで、ある一定の時点で血液中のeNAMPT量を測定し、その時点から個々の個体の余命がどのくらいあるかを調べたところ、血液中のeNAMPT量と余命の間に強い正の相関があることが明らかになりました。つまり、eNAMPT量を測定することにより、老齢マウスのそれぞれの個体の余命がどのくらいあるのかを予測することができる、ということがわかりました。これらの結果から、血液循環中のeNAMPTが、老化・寿命の制御に重要な役割を果たしている可能性が強く示唆されました。

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