非環式レチノイドによるMYCN陽性肝がん幹細胞の排除

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肝がんの再発予防薬剤の反応性予測・予後予測バイオマーカーの開発に期待

2018-04-24 理化学研究所

理化学研究所(理研)生命医科学研究センター肝がん予防研究ユニットの小嶋聡一ユニットリーダー、秦咸陽研究員らの共同研究グループは、肝がん治療後の再発を予防する世界初の薬として治験が進められている「非環式レチノイド[1](一般名:ペレチノイン)」が、がん遺伝子「MYCN[2]」を発現する肝がん幹細胞[3]を選択的に排除していることを突き止め、MYCNが肝がん再発に対する創薬標的であることを明らかにしました。

今後、肝がん患者のMYCNの発現量を検査することで、肝がんの再発リスクの予測や、非環式レチノイドが効くと予想される患者を予め選び出すコンパニオン診断[4]が可能になると期待できます。

肝がんは、外科的切除などで治療した後も再発する確率が高く、極めて予後不良の疾患です。高い再発率の原因として、まだがん化していない肝臓組織に存在するがん幹細胞から新たながんが生じる可能性が考えられています。今回、共同研究グループは、非環式レチノイドがMYCN陽性肝がん幹細胞を標的とし、肝がんの再発を抑制していることを突き止めました。臨床研究の結果、非環式レチノイドを高濃度に投与したグループ(600mg/日)の約7割の被験者で、MYCN遺伝子の発現が抑制されました。また、臨床検体の解析により、MYCNの発現は肝がんの再発率と正に相関することも分かりました。

本研究は、米国アカデミー紀要『Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America』の掲載に先立ち、オンライン版(4月23日付け:日本時間4月24日)に掲載されます。

※共同研究グループ

理化学研究所 生命医科学研究センター
肝がん予防研究ユニット
ユニットリーダー 小嶋 聡一(こじま そういち)
(旧ライフサイエンス技術基盤研究センター 生命機能動的イメージング部門 イメージング基盤・応用研究グループ 微量シグナル制御技術開発特別ユニット 特別ユニットリーダー)
研究員 秦 咸陽(しん せんよう)
(旧ライフサイエンス技術基盤研究センター 生命機能動的イメージング部門 イメージング基盤・応用研究グループ 微量シグナル制御技術開発特別ユニット 特別研究員)
トランスクリプトーム研究チーム
チームリーダー ピエロ・カルニンチ(Piero Carninci)
(旧ライフサイエンス技術基盤研究センター 機能性ゲノム解析部門 LSA要素技術研究グループ トランスクリプトーム研究チーム チームリーダー)
専任研究員 橋本 浩介(はしもと こうすけ)
(旧ライフサイエンス技術基盤研究センター 機能性ゲノム解析部門 LSA要素技術研究グループ トランスクリプトーム研究チーム 専任研究員) 細胞機能変換技術研究チーム
チームリーダー 鈴木 治和(すずき はるかず)
(旧ライフサイエンス技術基盤研究センター 機能性ゲノム解析部門 オミックス応用技術研究グループ 細胞機能変換技術研究チーム チームリーダー)

金沢大学大学院先進予防医学研究科 保健学科 病態検査学講座
教授 本多 政夫(ほんだ まさお)

東京慈恵会医科大学 臨床検査医学講座
教授 松浦 知和(まつうら ともかず)

東京医科歯科大学 生体材料工学研究所 薬化学分野
教授 影近 弘之(かげちか ひろゆき)

鳥取大学大学院医学系研究科 機能性再生医科学専攻 遺伝子医療学部門
教授 汐田 剛史(しおた ごうし)

岐阜大学大学院医学系研究科 消化器病態学分野
教授 清水 雅仁(ひみず まさひと)

※研究支援

本研究は、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金 若手研究(B)「肝癌幹細胞から成熟癌細胞への分化に伴う代謝リプログラミングのシステム解析」、Core-to-Coreプログラム「難治疾患に対する分子標的薬創製のための国際共同研究拠点の構築」及び日本医療研究開発機構(AMED)肝炎等克服実用化研究事業(B型肝炎創薬実用化等研究事業)の支援を受けて行われました。

背景

肝がん(肝臓がん)は予後が悪いがんの一つで、日本では年間の死亡者数が3万人を超えており、世界的にも肝がんは全がん種の中で死因の第2位です注1)。肝がんの再発率が高い原因として、外科的切除などでがんを除去しても、残された肝臓組織に残存するがん幹細胞から新たながんが生じる可能性が考えられています。

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