精子形成に重要なヒストンによるＤＮＡの新たな折りたたみを解明

2021-02-17

2021-02-16 東京大学,金沢大学,京都大学,日本医療研究開発機構,科学技術振興機構

ポイント

精子形成に重要なヒストンたんぱく質Ｈ２Ａ．ＢによるＤＮＡ折りたたみ構造を、高速原子間力顕微鏡解析により世界で初めて解明しました。
Ｈ２Ａ．Ｂは「開いた」ヌクレオソーム構造を取ること、そして主要型のヒストンＨ２Ａと自発的に置き換わることを発見しました。
Ｈ２Ａ．Ｂの欠損は精子形成異常に関与することから、この新たな折りたたみのメカニズムの知見は精子形成障害の原因解明や治療法確立へ向けて応用されることが期待されます。

東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻の平野里奈　大学院生、東京大学定量生命科学研究所クロマチン構造機能研究分野の胡桃坂仁志　教授らの研究チームは、金沢大学ナノ生命科学研究所の柴田幹大　准教授、京都大学複合原子力科学研究所の杉山正明　教授らとの共同研究で、精子形成に重要なヒストンたんぱく質Ｈ２Ａ．Ｂが、ＤＮＡ折りたたみの基盤構造であるヌクレオソームをダイナミックに構造変換する様子を世界で初めて解明しました。

精子の形成過程では、ＤＮＡの折りたたみによって形成される染色体構造が大きく変化していきます。染色体の基本単位であるヌクレオソームは、ヒストンたんぱく質がＤＮＡに巻き付くように結合した円盤状の構造体です。精子形成時には、ヒストンバリアントであるＨ２Ａ．Ｂが発現して、染色体におけるＤＮＡ折りたたみ構造の変換に重要な役割を果たすと考えられていましたが、Ｈ２Ａ．Ｂの機能についてはまだ不明な点が多く残されていました。

Ｈ２Ａ．Ｂヌクレオソームの性質の動態を明らかにするためには、解析に必要な大量かつ高純度のヌクレオソームを調製する必要があります。そこで、本研究チームは、精製したヒストンとＤＮＡをもとに、Ｈ２Ａ．Ｂを含むヌクレオソームを試験管内で再構成し、その動態を生化学的解析、高速原子間力顕微鏡解析、そしてＸ線小角散乱解析によって解明しました。具体的には、Ｈ２Ａ．Ｂを含むヌクレオソームが、ヒストンの複合体の一部が解離したような「開いた」構造を取ること、そしてＨ２Ａ．Ｂが主要型のヒストンＨ２Ａと自発的に置き換わるという特異的な性質を持つことを明らかにしました。これらのことから、Ｈ２Ａ．Ｂを含むヌクレオソームが「開いた」構造を取ることで主要型ヒストンが結合しやすくなり、Ｈ２Ａ．Ｂが押し出されてヒストンが置き換わると考えられました。

本研究で得られた知見は精子形成メカニズム解明に必要不可欠な基盤を提供するものであり、精子形成障害のメカニズムの解明・治療へつながることが期待されます。

本研究成果は、２０２１年２月１２日（現地時間）に「ＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓＢｉｏｌｏｇｙ」のオンライン版で公開されました。

本研究は、日本医療研究開発機構（ＡＭＥＤ）の創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業（ＢＩＮＤＳ）「エピジェネティクス研究と創薬のための再構成クロマチンの生産と性状解析」（代表：胡桃坂仁志、ＪＰ２０ａｍ０１０１０７６）、日本学術振興会（ＪＳＰＳ）の新学術領域研究「遺伝子制御の基盤となるクロマチンポテンシャル」（代表：胡桃坂仁志、ＪＰ１８Ｈ０５５３４）、および科学技術振興機構（ＪＳＴ）の戦略的創造研究推進事業（ＥＲＡＴＯ）「胡桃坂クロマチンアトラスプロジェクト」（研究総括：胡桃坂仁志、ＪＰＭＪＥＲ１９０１）の支援を受けて実施されました。

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