危険を冒して子を助ける親の脳~子育てに必須の脳内分子神経回路を同定~

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2021-06-02 理化学研究所,日本医療研究開発機構

理化学研究所(理研)脳神経科学研究センター親和性社会行動研究チームの吉原千尋研究員、時田賢一研究員(研究当時)、黒田公美チームリーダーらの共同研究グループは、母親マウスが自らの身の危険を冒してでも子を助ける行動の一端を担う分子神経機構を発見しました。

本研究成果は、子が育つために親の助けが必要な哺乳動物において、親が困難な状況下でも子育て意欲を維持するための脳のメカニズムの解明に貢献し、将来的にはヒトの子育て意欲の低下への理解と、それに対する支援にもつながると期待できます。

黒田公美チームリーダーらは2012年に、マウスの子育てに必須の脳部位として、内側視索前野中央部(cMPOA)[1]を発見しました。

今回、共同研究グループは、マウスcMPOAにおいて、子育て中に最も高い比率で活性化するカルシトニン受容体(Calcr)[2]を発現する神経細胞群と、その脳内リガンドであるアミリン[3]を発現する神経細胞群を発見しました。Calcrとアミリンは、いずれも出産すると発現が大幅に上昇します。そして、Calcr発現神経細胞の機能が子育てに必要であること、Calcrによるシグナル伝達が母親特有の高リスク条件下における子育て意欲を維持する「母性」の一端を担うことを明らかにしました。


崖っぷちの子を助けに行く母親の脳で起きている分子機構を発見

本研究は、科学雑誌『Cell Reports』オンライン版(2021年6月1日付:日本時間2021年6月2日)に掲載されました。

※共同研究グループ
理化学研究所
脳神経科学研究センター
親和性社会行動研究チーム
チームリーダー 黒田 公美(くろだ くみ)
研究員 吉原 千尋(よしはら ちひろ)
基礎科学特別研究員 福光 甘斎(ふくみつ かんさい)
研究員 篠塚 一貴(しのづか かずたか)
テクニカルスタッフⅡ 宮澤 絵里(みやざわ えり)
研究員(研究当時) 時田 賢一(ときた けんいち)(現 専修大学 法学部 准教授)
研究員(研究当時) 恒岡 洋右(つねおか ようすけ)(現 東邦大学 医学部 講師)
神経回路・行動生理学研究チーム テクニカルスタッフⅠ アーサー・ファン(Arthur Jyh-Yen Huang)
チームリーダー トーマス・マックヒュー(Thomas John McHugh)
行動遺伝学技術開発チーム
チームリーダー(研究当時) 糸原 重美(いとはら しげよし)
生命機能科学研究センター
比較コネクトミクス研究チーム
チームリーダー 宮道 和成(みやみち かずなり)
日本獣医生命科学大学 応用生命科学部 動物科学科
教授 田中 実(たなか みのる)
大学院生(研究当時) 丸山 徹歩(まるやま てっぽ)
大学院生(研究当時) 金子 美里(かねこ みさと)
東京大学大学院 農学生命科学研究科 応用生命化学専攻 生物化学研究室
教授 東原 和成(とうはら かずしげ)
研究支援

本研究は、日本医療研究開発機構(AMED)脳科学研究戦略推進プログラム(JP20dm0107144)、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金JP20H02710(研究代表者:黒田公美)、同JP15K19755(研究代表者:時田賢一)による支援を受けて行われました。

背景

自己の安全や欲求を満たすための行動と、他者のニーズに応えるための向社会行動[4]は、多くの場合、一方を優先すれば同時にもう一方はできない競合関係にあります。

典型的な向社会行動である子育てを考えてみると、哺乳動物の子は未発達な状態で生まれるため、親が子育てをしなければ生きていけません。そのため、特に母親では、授乳、子を危険から守る、子を運ぶなど、さまざまな子育てに対する意欲が高まります(図1a)。しかし、外敵や飢えなど、さまざまな危険が隣り合わせの自然界では、時に親は自らが生きるだけで精一杯で、子を危険から守ることが難しい状況に置かれることもあります。そのような中でも、子育ての意欲を失わず、できる限り子を守ろうとしてきた親たちの子孫が、私たちヒトを含めた現在を生きる哺乳動物だといえます。では、この子育ての意欲は、脳のどこで作られるのでしょうか。

黒田公美チームリーダーらはこれまで、親の子育て行動に必要な脳内メカニズムを研究してきました。マウスは、母親だけでなく父親やきょうだい、さらには同じ縄張り内の雌ならどのマウスでも子育てをするため、子育ての研究に適しています。そこでマウスを用いて、子育てに必須の役割を果たす内側視索前野中央部(Medial preoptic area, the central part;cMPOA)という部位を発見し、cMPOAの機能が低下すると、子育て意欲の最も高い経験を積んだ母親マウスでさえも、子育てをしなくなることを2012年に報告しました注1)

しかしcMPOAには7種類以上の神経細胞が存在しており、そのうちのどれが子育てに必要なのかは分かっていませんでした。

注1)Tsuneoka, Y., Maruyama, T., Yoshida, S., Nishimori, K., Kato, T., Numan, M., and Kuroda, K.O. (2013). Functional, anatomical, and neurochemical differentiation of medial preoptic area subregions in relation to maternal behavior in the mouse. J Comp Neurol 521, 1633-1663. E-Pub ahead, 2012.

研究手法と成果

共同研究グループはまず、雌のマウスが母親になる前と後で子育て意欲にどのような違いがあるのかを知るために、高リスク環境下を模した高架式十字迷路[5]上で、レトリービング(仔を集めて巣に戻る)行動を調べる実験系を構築しました。すると、母親マウスは安全な場所に仔を集めることができましたが、母親になる前のほとんどのマウスは仔を集められないことが分かりました(図1a)。

次に、母親マウスのcMPOA内で子育て中に活性化する神経細胞のマーカー分子を探索しました。その結果、20以上の候補遺伝子の中から、「カルシトニン受容体(Calcr)」を発現する神経細胞(Calcr神経細胞)が最も高い比率で活性化することを見いだしました(図1b)。

神経細胞の膜表面にある受容体は、特定の分子(その受容体のリガンドと呼ばれる)と結合することで神経細胞の活動を制御します。Calcrの代表的なリガンドであるカルシトニンは脳内には存在せず、代わりにいくつかのペプチドがCalcrに結合することが知られています。そこでcMPOAにおいてCalcrのリガンドが発現しているかを調べたところ、リガンドの一つであるアミリンというペプチドを発現する神経細胞群(アミリン神経細胞)がcMPOA内に存在していました。さらに、母親になると、cMPOA内のCalcr抗体に対する反応性(Calcr分子の総量に相当)は、母親になる前の8倍に増加しました(図1c)。また、アミリンの発現も増加し、検出限界以上のアミリンmRNAが認められる神経細胞も、母親になる前の3倍に増加することが分かりました。


図1 母親マウスにおける子育て意欲の上昇と活性化される神経細胞の探索a)母親マウスは高リスク環境である高架式十字迷路においても、3匹の仔を安全な場所に集めることができたが、未経産の雌マウスの大部分は集められなかった。群左からN=10, 6, 12, * P<0.05, ** P<0.01。
b)母親マウスに仔を見せると、カルシトニン受容体(Calcr)を発現する神経細胞が大きく活性化した。青矢頭はCalcr、白矢頭は活性化マーカー(c-Fos)、赤矢頭は両方を発現する神経細胞を示す。仔提示-群N=4, +群N=5。**P<0.01。
c)母親マウスの脳では、子育てで活性化するCalcr神経細胞の中のCalcrが母親になる前と比べ8倍に増加した。

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