病原性タンパク質の分解:新規がんタンパク質キラーを開発(Degradation of pathogenic proteins:Researchers develop novel cancer protein killer)

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2023-12-11 マックス・プランク研究所

◆がん治療の新たな手法として期待される「Protacs(プロテオリシス・ターゲティング・キメラ)」は、体内のタンパク質廃棄システムを活用し、病的なタンパク質を排除します。これまで治療が難しかった「undruggable」なタンパク質にも応用可能で、特にがん研究において注目を浴びています。
◆最新の研究では、Rasと呼ばれるがん関連のタンパク質を標的にした新しいProtacが開発され、これにより独自のリガーゼを利用してより効果的な治療が期待されます。この手法は将来的に他のタンパク質や組織にも拡大され、がん治療の進展に寄与する可能性があります。

<関連情報>

医薬品に類似した天然物由来のDCAF11リガンド化学型の発見 Discovery of a Drug-like, Natural Product-Inspired DCAF11 Ligand Chemotype

Gang Xue,Jianing Xie,Matthias Hinterndorfer,Marko Cigler,Lara Dötsch,Hana Imrichova,Philipp Lampe,Xiufen Cheng,Soheila Rezaei Adariani,Georg E. Winter & Herbert Waldmann
Nature Communications  Published:30 November 2023
DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-023-43657-6

病原性タンパク質の分解:新規がんタンパク質キラーを開発(Degradation of pathogenic proteins:Researchers develop novel cancer protein killer)

Abstract

Targeted proteasomal and autophagic protein degradation, often employing bifunctional modalities, is a new paradigm for modulation of protein function. In an attempt to explore protein degradation by means of autophagy we combine arylidene-indolinones reported to bind the autophagy-related LC3B-protein and ligands of the PDEδ lipoprotein chaperone, the BRD2/3/4-bromodomain containing proteins and the BTK- and BLK kinases. Unexpectedly, the resulting bifunctional degraders do not induce protein degradation by means of macroautophagy, but instead direct their targets to the ubiquitin-proteasome system. Target and mechanism identification reveal that the arylidene-indolinones covalently bind DCAF11, a substrate receptor in the CUL4A/B-RBX1-DDB1-DCAF11 E3 ligase. The tempered α, β-unsaturated indolinone electrophiles define a drug-like DCAF11-ligand class that enables exploration of this E3 ligase in chemical biology and medicinal chemistry programs. The arylidene-indolinone scaffold frequently occurs in natural products which raises the question whether E3 ligand classes can be found more widely among natural products and related compounds.

有機化学・薬学
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