水疱性角膜症に対する培養ヒト角膜内皮細胞移植の臨床研究

安全性と有効性を確認し、POC(概念実証)を獲得

安全性と有効性を確認し、POC(概念実証)を獲得

2018-03-15 京都府公立大学法人京都府立医科大学,学校法人同志社同志社大学,国立研究開発法人日本医療研究開発機構

ポイント

水疱性角膜症に対する新規再生医療技術である培養ヒト角膜内皮細胞移植の臨床研究を実施し、その安全性を確認するとともに、角膜の透明化や視力改善などの有効性を確認した。
2年間の観察を終了した最初の11例の成果をまとめた論文が世界でもっとも権威ある週刊総合医学雑誌の一つであるThe New England Journal of Medicine(ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン)にOriginal Articleとして掲載される。
培養ヒト角膜内皮細胞注入療法により培養細胞の注入移植により組織形成を実現した。

概要

京都府公立大学法人京都府立医科大学は、水疱性角膜症に対する培養ヒト角膜内皮細胞移植の臨床研究を実施し、その有効性と安全性を確認しました。本学感覚器未来医療学(木下茂教授)、本学視覚機能再生外科学(上野盛夫学内講師)、同志社大学生命医科学部(小泉範子教授)を中心とした共同研究による成果です。

角膜の最内層を被覆する一層の角膜内皮細胞層は、角膜組織の含水率を一定に保ち、角膜の透明性を維持するために必須の細胞です。ヒトやサルなどの霊長類では、生体内では角膜内皮細胞が通常は増殖しないことが知られており、外傷や疾病、手術などによって広汎に障害されると、角膜の透明性を維持することができなくなり、角膜が浮腫と混濁を生じます。このような病態を水疱性角膜症と呼び、角膜混濁による視覚障害の主要な原因疾患となっています。現在、水疱性角膜症に対する唯一の治療法は、ドナー角膜を用いた角膜移植術となっています。

京都府立医科大学と同志社大学は共同で、角膜移植に代わる革新的な新規治療法としてドナー由来の角膜内皮細胞を生体外で培養拡大後、注入液に懸濁させた機能的な培養ヒト角膜内皮細胞を水疱性角膜症患者の前房内に注入する新規再生医療技術を開発し、平成25年12月に世界で初めて「培養ヒト角膜内皮細胞移植(前房内注入)」を実施いたしました。平成29年4月までに35例の臨床研究を実施し、本再生医療の安全性と有効性を確認しました。すなわち、注入された細胞が生着し、角膜が透明化することを全例で確認し、POC(概念実証)を獲得しました。

水疱性角膜症の主な原因の一つであるフックス角膜内皮ジストロフィは遺伝的な素因が関与し、欧米における潜在的有病率は約5%と報告されています。潜在患者が多数存在するため、角膜移植技術に比較し、広汎な医療機関で適用できる汎用性を持つ本再生医療技術の提供が全世界で強く望まれています。

本臨床研究は日本医療研究開発機構「再生医療実現拠点ネットワークプログラム(再生医療の実現化ハイウェイ)」、「再生医療実用化研究事業」、内閣府「最先端・次世代研究開発支援プログラム」、文部科学省「私立大学戦略的研究基盤形成支援事業」の支援を受けて実施しました。2年間の観察を終了した最初の11例の臨床研究の成果をまとめた論文が世界で最も権威ある週刊総合医学雑誌の一つであるThe New England Journal of Medicine(ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン)2018年3月15日版にOriginal Articleとして掲載されました。

背景と概要

水疱性角膜症は患者さんのQOLを障害する難治性重症疾患です。角膜の最内層を被覆する一層の角膜内皮細胞層は、角膜組織の含水率を一定に保ち、角膜の透明性を維持するために必須の細胞です。ヒトでは生体内では角膜内皮細胞が通常は増殖しないことが知られており、外傷や疾病、手術などの侵襲によって角膜内皮細胞が広汎に障害されると、角膜の透明性を維持することができなくなり、角膜に浮腫と混濁を生じます。このような病態は水疱性角膜症と呼ばれ、角膜混濁による視覚障害の主要原因疾患となっています。現在、水疱性角膜症に対する唯一の治療法は、ドナー角膜を用いた角膜移植術です。角膜移植患者の60%以上は角膜内皮機能不全ですが、本疾患に対する角膜移植の予後は不良で、難治な疾患である水疱性角膜症に対しての再生医学的手法による細胞治療の創出が強く望まれています。

培養ヒト角膜内皮細胞移植(前房内注入)

京都府立医科大学と同志社大学は共同で、角膜移植に代わる革新的な新規治療法としてドナー由来の角膜内皮細胞を生体外で培養拡大後、注入液に懸濁させた培養ヒト角膜内皮細胞を水疱性角膜症患者の前房内に注入する新規再生医療技術を開発してきました。

【培養ヒト角膜内皮細胞移植の概念図】

臨床研究の成果

平成25年12月に世界で初めて「培養ヒト角膜内皮細胞移植(前房内移入)」の臨床研究を実施いたしました。ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針に基づき11例の臨床研究を実施し、術後2年間の経過観察を終了しました。

【培養ヒト角膜内皮細胞注入療法の臨床研究の概要】

これら11例の術後において本再生医療の安全性と有効性を確認しました。すなわち、移入された細胞が生着し、角膜が透明化することを全例で確認し、POC(概念実証)を獲得しています。腫瘍化、感染症などの問題となる事象は認めていません。

【代表症例】60歳男性

【11 症例の視力】

	移植前	移植後
	移植前	6ヶ月	2年
60歳台女性	0.04	0.7	1.0
60歳台男性	0.05	1.0	1.0
50歳台男性	0.2	0.7	1.5
70歳台男性	0.1	0.4	0.4
40歳台男性	0.4	1.0	1.5
70歳台女性	0.1	0.8	1.0
70歳台女性	0.3	0.3	0.8
50歳台女性	0.2	0.5	0.7
60歳台男性	0.4	0.5	0.8
80歳台女性	0.2	0.8	0.9
50歳台女性	0.03	0.9	1.0

現状と今後の展開

平成25年12月から平成29年4月までに合計35例の臨床研究を実施しています。今回論文にまとめた最初の11例以外でも本再生医療の安全性と有効性を確認しています。これらの臨床研究成果を踏まえ、京都府立医科大学研究開発・質管理向上統合センター(CQARD)の支援を受けて、平成29年5月より水疱性角膜症患者を対象に培養ヒト角膜内皮細胞移植の医師主導治験(治験責任医師京都府立医科大学感覚器未来医療学教授木下茂、治験調整医師京都府立医科大学視覚機能再生外科学教授外園千恵)を開始しています。京都府立医科大学附属病院・京都大学医学部附属病院・国立長寿医療研究センター病院の3施設で実施する多施設治験で平成29年度には15例の探索的治験を実施しました。平成30年度には医薬品医療機器総合機構からの助言を得ながら、次に検証的治験へ進む予定です。予定する医師主導治験の成果をもとに、本再生医療の薬事承認申請を目指します。

特記事項

支援を受けた公的研究費

日本医療研究開発機構: 再生医療実現拠点ネットワークプログラム再生医療の実現化ハイウェイ; 再生医療実用化研究事業
内閣府: 最先端・次世代研究開発支援プログラム
文部科学省: 私立大学戦略的研究基盤形成支援事業

京都府立医科大学研究開発・質管理向上統合センター(CQARD)の紹介

京都府立医科大学は、140年余にわたり医学の発展に寄与する、わが国で最も古い医科大学の1つです。「世界のトップレベルの医学を府民の医療へ」をスローガンとして、大学に求められる教育、研究、診療のすべてで全国でも有数の実績を残してきています。大学院生や教員の相互の交流も盛んであり、基礎および臨床医学研究の十分な連携および協力体制が整っています。研究開発・質管理向上統合センターは2015年5月より本格的に活動を開始しています。その目的は、基礎研究から臨床研究・実用化までの一貫した支援・指導と研究倫理教育を重点的に実施するとともに、医学研究全般の科学性・倫理性を適正に担保し、研究の質管理を一元的に行うことです。