2022-12-08 ジョージア工科大学
Nature materials誌に掲載されたこの研究では、使いやすいネブライザーを使ってmRNAを吸入投与するために特別に設計された高分子ナノ粒子製剤について述べている。
今回の研究では、ポリ(β-アミノエステル)と呼ばれる生分解性の合成高分子に注目した。研究チームは昨年発表した画期的な研究で、CRISPR Cas13aタンパク質を発現させるmRNAを肺組織に送達し、SARS-CoV-2(コロナウイルス)の阻止に有効であるというPBAE製剤の強さを実証している。
今回の研究では、コンビナトリアル合成(大量の化学物質を調製する方法)と呼ばれるプロセスを用いて、166種類のPBAE製剤をスクリーニングした。そのうちの1つであるP76は、マウスから霊長類までの動物の肺に治療薬を効率的に送り込む、つまりタンパク質の発現に最適な候補として浮上した(このためP76は種を問わない)。
また、このポリマーは、RNAのデリバリーでは通常ありえないような、さまざまな荷物の組み合わせに対応することがわかった。しかし、P76は異種のRNAを輸送する能力を実証している。つまり、このポリマーは、種にとらわれないだけでなく、荷にもほとんどとらわれないということだ。
P76を用いると、mRNAをcrRNAとともに効果的にカプセル化することができる。crRNAは、基本的にCas13aタンパク質に標的を指示するガイド鎖である。PBAEをPBATEに変化させ、「CRISPRベースの治療薬候補としてのポリマーの有用性を劇的に高めた。
この新しいポリマーは、我々の以前の研究による古いポリマーと比較して、はるかに優れたタンパク質発現が得られ、投与量を4分の1、つまり400%減らすことができ、同じ治療効果を得ることがでる。
<関連情報>
メッセンジャーRNAの肺への吸入送達のための種差を考慮した高分子製剤の開発 Species-agnostic polymeric formulations for inhalable messenger RNA delivery to the lung
Laura Rotolo,Daryll Vanover,Nicholas C. Bruno,Hannah E. Peck,Chiara Zurla,Jackelyn Murray,Richard K. Noel,Laura O’Farrell,Mariluz Araínga,Nichole Orr-Burks,Jae Yeon Joo,Lorena C. S. Chaves,Younghun Jung,Jared Beyersdorf,Sanjeev Gumber,Ricardo Guerrero-Ferreira,Santiago Cornejo,Merrilee Thoresen,Alicia K. Olivier,Katie M. Kuo,James C. Gumbart,Amelia R. Woolums,Francois Villinger,Eric R. Lafontaine,Robert J. Hogan,M. G. Finn & Philip J. Santangelo
Nature materials Published:28 November 2022
DOI:https://doi.org/10.1038/s41563-022-01404-0
Abstract
Messenger RNA has now been used to vaccinate millions of people. However, the diversity of pulmonary pathologies, including infections, genetic disorders, asthma and others, reveals the lung as an important organ to directly target for future RNA therapeutics and preventatives. Here we report the screening of 166 polymeric nanoparticle formulations for functional delivery to the lungs, obtained from a combinatorial synthesis approach combined with a low-dead-volume nose-only inhalation system for mice. We identify P76, a poly-β-amino-thio-ester polymer, that exhibits increased expression over formulations lacking the thiol component, delivery to different animal species with varying RNA cargos and low toxicity. P76 allows for dose sparing when delivering an mRNA-expressed Cas13a-mediated treatment in a SARS-CoV-2 challenge model, resulting in similar efficacy to a 20-fold higher dose of a neutralizing antibody. Overall, the combinatorial synthesis approach allowed for the discovery of promising polymeric formulations for future RNA pharmaceutical development for the lungs.
