泌型PD-L1バリアントを介した免疫チェックポイント阻害薬耐性機序の発見

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免疫チェックポイント阻害薬治療耐性の克服を目指す

2019-03-14 がん研究会,日本医療研究開発機構

1.概要

私たちの体は、体外から侵入した細菌やウィルス等の異物を排除し自己を守る免疫防御機構を持っており、体内で発生したがん細胞の排除にも重要な働きをしています。しかしながら、2018年にノーベル賞を受賞された本庶佑博士らをはじめとする様々な研究者らによって、がんはPD-1並びにそのリガンドであるPD-L1などの「免疫チェックポイント分子」と呼ばれる免疫抑制性因子を巧みに利用して、免疫システムによる排除から逃れて増殖していることが明らかにされてきました。この免疫逃避機構を解除することにより免疫細胞が再活性化し、がん細胞を再び殺傷できるようになることが実験的に証明され、現在では、この概念を応用した「免疫チェックポイント阻害薬」が肺がん、悪性黒色腫など幅広いがん腫で臨床応用されています。特に、免疫チェックポイント阻害薬はこれまでの化学療法や分子標的療法ではあまり見られなかった2~3年を超える長期奏効例が、一部の患者で観察されています。その一方で、治療耐性となり腫瘍が再増悪する(獲得耐性)症例も多く観察され始めています。これまでの免疫チェックポイント阻害薬に対する治療耐性の研究は、ニボルマブをはじめとする抗PD-1抗体薬を対象としたものが多く、免疫細胞ががんを攻撃する目印(抗原提示)が消失してしまうといったメカニズムなどが明らかにされてきました。しかしながら、抗PD-L1抗体薬に対する治療耐性メカニズムについては、ほとんど明らかになっていませんでした。


図1:分泌型PD-L1バリアントを介した免疫チェックポイント阻害薬耐性メカニズム

今回、がん研究会の片山量平(がん研究会 がん化学療法センター 基礎研究部 部長)、龔(キョウ)博(ハク)(東京大学大学院 新領域創成科学研究科 大学院博士課程)らを中心とする研究グループは、抗PD-L1抗体薬治療に対して獲得耐性となった17症例について網羅的な遺伝子解析を行ったところ、4症例(約20%)において、治療標的にあたるPD-L1タンパク質でRNAスプライシング*1の異常により分泌型バリアントが出現することを発見しました。また、分泌型PD-L1バリアントの機能を検証するため、京都大学の河本宏(京都大学 ウィルス・再生医科学研究所 再生免疫学分野 教授)らの研究グループとの共同研究により、ヒトT-iPS細胞(iPS細胞より再生した腫瘍を特異的に認識するキラーT細胞)を用いた実験系を利用し、分泌型PD-L1バリアントが抗PD-L1抗体薬の活性を競合的に中和し、T細胞の再活性化を抑制することを証明しました。さらに、実験動物を用いたin vivoモデルにて、分泌型PD-L1バリアントを発現する細胞が、がん全体のわずか1%の頻度で存在するだけで分泌型PD-L1が腫瘍組織内および生体内に蓄積され、抗PD-L1抗体薬の治療耐性を誘導することを示しました。また上記に加え、抗PD-1抗体薬が分泌型PD-L1バリアントによる治療耐性を克服できる可能性を示すことにも成功しました。

本研究の成果は、ロックフェラー大学出版がサポートする米国科学誌Journal of Experimental Medicine誌に、2019年3月14日に公開されます。

2.ポイント
  • 抗PD-L1抗体薬治療に対していったん奏効したにもかかわらず耐性となった症例の組織検体を利用し、網羅的な遺伝子解析を行った結果、異常なRNAスプライシングにより分泌型PD-L1バリアントが産生されるようになることを発見しました。
  • 分泌型PD-L1バリアントを持つがんの患者から採取された血漿中・胸水中には、健常者や、分泌型バリアントが認められなかったがん患者よりも高い濃度の可溶型PD-L1が検出されました。
  • 分泌型PD-L1バリアントは競合的に抗PD-L1抗体薬の活性を減弱することを示しました。
  • 分泌型PD-L1バリアントを発現する細胞が腫瘍中にわずか1%の頻度で存在するだけで、治療耐性を誘導する可能性を明らかにしました。
  • 分泌型PD-L1バリアントによる抗PD-L1抗体への耐性は、抗PD-1抗体により克服できる可能性が示されました。
  • 本研究から、臨床上よく使用されている免疫チェックポイント阻害治療薬の一つである抗PD-L1抗体薬の耐性機構として分泌型PD-L1バリアントの存在が示され、今後血液などの体液を用いた分泌型PD-L1のモニタリングが治療効果予測に有益な情報を与える可能性があります。また、分泌型PD-L1バリアントによる治療耐性は抗PD-1抗体薬により克服できる可能性が明らかとなり、分子メカニズムに合わせた免疫チェックポイント阻害薬の治療に貢献できることが期待されます。
3.論文名、著者およびその所属
論文名
Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non-small cell lung cancer
ジャーナル名
Journal of Experimental Medicine(ロックフェラー大学出版がサポートする米国科学誌)
(※2019年3月14日 日本時間午後10時にオンラインに掲載されます。)
著者
Bo Gong1,2, Kazuma Kiyotani3, Seiji Sakata4, Seiji Nagano5,6, Shun Kumehara5,6, Satoko Baba4, Benjamin Besse7,8, Noriko Yanagitani9, Luc Friboulet7, Makoto Nishio9, Kengo Takeuchi4,10, Hiroshi Kawamoto5, Naoya Fujita1,2, Ryohei Katayama1*
* 責任著者
著者の所属機関
  1. (公財)がん研究会 がん化学療法センター 基礎研究部
  2. 東京大学大学院 新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻
  3. (公財)がん研究会 がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト
  4. (公財)がん研究会 がん研究所 分子標的病理プロジェクト
  5. 京都大学 ウイルス・再生医科学研究所 再生免疫学分野
  6. 京都大学大学院 医学研究科 血液・腫瘍内科学
  7. INSERM U981, Gustave Roussy Cancer Campus, Université Paris Saclay
  8. Department of Cancer Medicine, Gustave Roussy Cancer Campus
  9. (公財)がん研究会 がん研有明病院 呼吸器内科
  10. (公財)がん研究会 がん研究所 病理部
4.研究の詳細
背景と経緯

進行がんの治療において、がん免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害薬による治療は、肺がん、悪性黒色腫、腎臓がんをはじめ、様々ながんにおいて重要な役割を果たすようになり、肺がんなどの一部の進行がんの治療においては、第1選択薬となってきています。現在臨床応用されているがん免疫チェックポイント阻害薬は、PD-1並びにPD-L1を標的とした抗体医薬です。PD-L1は様々な腫瘍において高発現しているだけでなく、マクロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞や、心臓内の内皮細胞など、多種類の細胞に発現しています。一方その結合相手であるPD-1は主に細胞障害性T細胞などの免疫細胞に発現しています。腫瘍細胞等のPD-L1が細胞障害性T細胞上のPD-1に結合すると、T細胞の活性が抑制されます。このようなメカニズムにより、腫瘍は細胞障害性T細胞により異物として認識されても、T細胞を抑制することで免疫監視機構から逃れて増殖しています。このPD-1分子のように、免疫系を抑制する分子や、類似の機能を有する分子等を総称して免疫チェックポイント分子と呼び、免疫チェックポイント阻害機構を阻害する抗体医薬が、多数開発されています。これまでに臨床での使用が承認された免疫チェックポイント阻害薬である、抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体は、数割程度の患者さんにおいて、長期にわたり腫瘍増殖を抑制する効果が認められても、やがて耐性を獲得し腫瘍が再増悪してしまう臨床例が報告され問題となっています。これまでに、抗PD-1抗体に対する耐性機構としては、細胞障害性T細胞が腫瘍細胞を異物として認識するために必須の抗原提示がされなくなるといったメカニズムなどが相次いで報告されていますが、抗PD-L1抗体に対する耐性機構はほとんど明らかになっていませんでした。

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