日本人の鼠径ヘルニア(脱腸)に関わる遺伝子座を同定

ad
ad
ad

非ヨーロッパ人集団で初の大規模ゲノム解析で解明

2021-08-19 理化学研究所,東京大学,静岡県立総合病院,静岡県立大学,日本医療研究開発機構

理化学研究所(理研)生命医科学研究センターゲノム解析応用研究チームの寺尾知可史チームリーダー(静岡県立総合病院免疫研究部長、静岡県立大学特任教授)、ファーマコゲノミクス研究チームの曳野圭子特別研究員、莚田泰誠チームリーダー、東京大学医科学研究所の村上善則教授らの共同研究グループ※は、日本人の「鼠径ヘルニア」を対象にした大規模なゲノムワイド関連解析(GWAS)[1]、および他人種集団とのメタ解析[2]を行い、鼠径ヘルニアの病態に関わる重要な疾患感受性領域(遺伝子座)を同定しました。

本研究成果は、鼠径ヘルニアを生じさせる病態のさらなる解明と、新しい治療法や予防法の開発に貢献するものと期待できます。

鼠径ヘルニアは、腸などの腹腔内臓器が腹壁の脆弱部から皮下にはみ出してしまう状態のことで、発症には遺伝的要因も指摘されています。

今回、共同研究グループは、バイオバンク・ジャパン(BBJ)[3]に登録された約17万5000人のデータを対象に、非ヨーロッパ人集団としては初の鼠径ヘルニアのGWASを行い、日本人に特異的な疾患感受性領域を同定しました。加えて、UKバイオバンク(UKB)[4]のGWAS結果とのメタ解析により、23カ所の重要な疾患感受性領域を同定しました。さらに、異なる人種間で共有された遺伝子構造やエラスチン[5]の重要な役割、鼠径ヘルニアの病態に関与する各組織を明らかにしました。

本研究は、科学雑誌『EBioMedicine』(2021年8月号)の掲載に先立ち、2021年8月12日付でオンライン掲載されました。


鼠径ヘルニアに関連する遺伝子解析を行った本研究の全体図

※共同研究グループ
理化学研究所 生命医科学研究センター
ゲノム解析応用研究チーム
チームリーダー 寺尾 知可史(てらお ちかし)
(静岡県立総合病院 臨床研究部免疫研究部長、静岡県立大学 薬学部 ゲノム病態解析講座 特任教授)
客員研究員 小井土 大(こいど まさる)
(東京大学医科学研究所 人癌病因遺伝子分野 特任助教)
上級技師 冨塚 耕平(とみづか こうへい)
研究員 劉 暁渓(りゅう ぎょうけい)
ファーマコゲノミクス研究チーム
チームリーダー 莚田 泰誠(むしろだ たいせい)
特別研究員 曳野 圭子(ひきの けいこ)
基盤技術開発研究チーム
チームリーダー 桃沢 幸秀(ももざわ ゆきひで)
東京大学医科学研究所 人癌病因遺伝子分野
教授 村上 善則(むらかみ よしのり)
特任研究員 森崎 隆幸(もりさき たかゆき)
研究支援
本研究は、日本医療研究開発機構(AMED)オーダーメイド医療の実現プログラム「疾患関連遺伝子等の探索を効率化するための遺伝子多型情報の高度化(研究開発代表者:久保充明); JP17km0305002」の助成を受けて行われました。
背景

「鼠径ヘルニア」は脱腸とも呼ばれ、腸などの腹腔内臓器が腹壁の脆弱部から皮下にはみ出してしまう状態のことです。腸の一部が出口に挟まってしまったり、組織や血管などが圧迫されて血流が悪くなってしまったりするなど、重い合併症を引き起こすことがあるため外科手術が行われますが、再手術が必要になったり、術後の慢性的な痛みが生じることがあります。近年では高齢者の腸閉塞等の原因としても注目されています。

鼠径ヘルニアは病態がまだ完全には解明されておらず、発症には遺伝的要因も指摘されています。これまで大規模なゲノムワイド関連解析(GWAS)は2015年にヨーロッパ人集団で報告されただけで注1)、その他のこれまでの結果を含めても遺伝的背景を十分に説明することはできず、また非ヨーロッパ人集団でのGWASは過去に例がありませんでした。

そこで共同研究グループは、バイオバンク・ジャパンに登録されている約17万5000人のデータを対象に大規模なGWASを行い、さらにUKバイオバンクのデータと合わせたメタ解析を行うことで、鼠径ヘルニアの発症に関わる新たな疾患感受性領域(遺伝子座)を探索しました。

注1)Jorgenson E, Makki N, Shen L, Chen DC, Tian C, Eckalbar WL, et al. A genome-wide association study identifies four novel susceptibility loci underlying inguinal hernia. Nat Commun. 2015;6:10130.

研究手法と成果

共同研究グループは、鼠径ヘルニア患者に特徴的な遺伝的変異を網羅的に検出するため、バイオバンク・ジャパンの登録者のうち、鼠径ヘルニア患者群1,983人と対照群17万2507人を対象に、非ヨーロッパ人集団としては世界初で最大規模となるGWASを行いました。解析には、理研の研究チームが2020年に開発した日本人特有のレアバリアント[6]を多く含むリファレンスパネル[7] 注2)を用いたインピュテーション法[8]でより高精度に推定された遺伝情報を用いました。

解析の結果、ゲノムワイド有意水準[9](p<5.0×10-8)を満たす、これまでに報告のない疾患感受性領域(エラスチン遺伝子近傍のELN /TMEM270)を同定しました(図1)。第7染色体上のエラスチン(ELN)遺伝子は弾性線維の要素の一つであるエラスチンタンパク質をコードしており、ELN遺伝子の変異は鼠径ヘルニアを発症しやすいといわれるまれな結合組織病[10]患者に見られます。また、GWAS結果から推定される遺伝的寄与率(SNP[1] heritability)[11]は25.3%だったことから、鼠径ヘルニアの遺伝的要素を裏付ける結果となりました。

タイトルとURLをコピーしました