坐骨神経傷害からの回復にTRPV4イオンチャネルが関わることを発見

2020-11-30

2020-11-27 生命創成探究センター

体内の電気信号を伝えるために重要な髄鞘が損傷を受けた時、どのようにそのダメージから回復するのか、その詳細なメカニズムは分かっていません。今回、自然科学研究機構生理学研究所（生命創成探究センター）の富永真琴教授は高山靖規昭和大学講師や大野伸彦生理学研究所客員教授（自治医科大学教授）、神田浩里兵庫医療大学助教、戴毅兵庫医療大学教授との共同研究で、TRPV4と呼ばれるイオンチャネルが坐骨神経損傷後の回復に関わっていることを明らかにしました。神経傷害後に局所でTRPV4を活性化することで損傷からの回復を早めることができると推定されます。

本研究結果は、Communications Biology（Nature 姉妹紙）に掲載されました。

ポイント

マウスの末梢シュワン細胞でTRPV4の発現を発見しました。
マウスの末梢神経を損傷するとシュワン細胞でのTRPV4の発現が増大して、それが神経障害からの回復に寄与することが分かりました。

研究の背景

我々の体内では神経細胞による電気信号の伝達が行われています。神経細胞には電気信号を伝える軸索と呼ばれる突起があり、軸索の周りを包む髄鞘と呼ばれる絶縁体が高速な情報伝達を可能にしています。末梢神経細胞の髄鞘は、シュワン細胞と呼ばれる細胞が軸索を包むことによって形成されますが、何らかの理由で神経細胞がダメージを受けると、髄鞘が壊れ（脱髄）、電気信号が上手く伝わらなくなり、運動障害などの症状が現れます。しかし通常は、シュワン細胞が再び髄鞘を形成し（再髄鞘化）回復することが可能です。この再髄鞘化はダメージからの回復に非常に重要ですが、どのようにして再髄鞘化が起こるのか、そのメカニズムはよく分かっていませんでした。

研究の成果

研究グループはまず初めに、髄鞘を形成するために重要なシュワン細胞の特性を詳細に調べ、マウスから単離したシュワン細胞においてTRPV4というイオンチャネルの遺伝子・蛋白質が発現していることを見いだしました。そこで、野生型マウスとTRPV4欠損マウスにおいて、髄鞘関連蛋白質や髄鞘形成を比較しましたが差はなく、正常時の髄鞘形成にTRPV4は関与していないと考えられました。ところが、坐骨神経を切断した損傷モデルを作成すると、シュワン細胞でTRPV4の発現が急増しました。実際に、坐骨神経を損傷したマウスと健常なマウスの坐骨神経組織でTRPV4の電流を観察すると、神経損傷後の標本でのみTRPV4の応答を観察できました（図1左図）。これらの結果から、シュワン細胞におけるTRPV4は神経損傷後に活性化することが明らかになりました。

また、マウス組織におけるシュワン細胞でのTRPV4の発現を詳細に観察すると、既に髄鞘形成が完了しているシュワン細胞ではなく、まだ髄鞘を形成していないシュワン細胞でTRPV4が発現していることが分かりました（図２上図）。さらにTRPV4の発現は、神経損傷後の早い時期に増加することも明らかになりました。これらの結果は、神経損傷後の脱髄と再髄鞘化に先立ってTPRV4の発現が増加することで、その後の脱髄や再髄鞘化にTPRV4が重要な働きをしている可能性を示唆しています。（図２下図）

そこで、TRPV4が神経損傷からの回復に寄与しているのかを検証するために、野生型のマウスとTRPV4欠損マウスにおいて、坐骨神経切断後の回復の違いを比較した結果、TRPV4欠損マウスでは、坐骨神経切断後に髄鞘関連蛋白質の減少が遅れ、回復も遅延していることが明らかになりました。実際に、後肢の形もTRPV4欠損マウスでより回復が悪いことが分かりました（図1右図）。さらに、電子顕微鏡で観察すると、坐骨神経切断2ヶ月後に損傷側では髄鞘がより薄いことも判明しました。

以上のことから、坐骨神経切断後早期にシュワン細胞でTRPV4の発現が増加することによって髄鞘断片の除去や再髄鞘化を促進し、回復に寄与しているものと考えられます（図2下図）。末梢神経損傷後にシュワン細胞のTRPV4を局所的に活性化させることは、神経障害からの回復を早める新規治療戦略につながるものと期待されます。

図１神経損傷後のシュワン細胞でのTRPV4発現と個体表現型
正常シュワン細胞でなく、神経損傷したマウスのシュワン細胞でのみGSK（TRPV4刺激剤）による電流応答が観察されました（左）。点線はパッチクランプ法での電極を示します。損傷2ヶ月後に野生型マウスの後肢はほぼ正常に戻りますが、TRPV4欠損マウスの後肢はまだ拘縮状態です（右）。