植物由来抗がん剤の仕組み~標的タンパク質にRNA配列特異性を与える小分子化合物~

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2018-12-28 理化学研究所

理化学研究所(理研)開拓研究本部岩崎RNAシステム生化学研究室の岩崎信太郎主任研究員、生命機能科学研究センター翻訳構造解析研究ユニットの伊藤拓宏ユニットリーダーらの国際共同研究グループは、抗がん作用を持つ植物由来の翻訳阻害剤「ロカグラミドA」の作用分子メカニズムを解明しました。 現在、ロカグラミドAは有効な抗がん剤として研究が進められており、本研究成果により、将来、より効果的な抗がん剤の設計が可能になると期待できます。

「アグライア」と呼ばれる植物由来の小分子化合物ロカグラミドAは、標的である翻訳開始因子[1]「eIF4A[2]」に新しいRNA[3]配列特異性を与え、アデニン(A)やグアニン(G)塩基の連続したRNAに特異的に結合するタンパク質へと変化させます。これにより、選択的に翻訳が阻害されることがロカグラミドAによる抗がん作用の原因であると考えられています。しかし、これまでその作用分子メカニズムは全く分かっていませんでした。今回、国際共同研究グループは、ロカグラミドA、ヒトeIF4A、A・Gの連続配列を持つRNA、ATPアナログ[4]の4分子を含む複合体の結晶構造を解明し、ロカグラミドAはeIF4Aに結合しつつ、直接RNAにも結合し、塩基配列を見分けていることを発見しました。また、アグライアのeIF4A遺伝子を新たに同定し、アグライアeIF4AではロカグラミドAと結合しないように、結合位置が変異していることが明らかになりました。これは進化上、植物が有用な化合物を発達させたと同時に自身の身を守る機構を獲得したことを示しています。

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