植物由来抗がん剤の仕組み~標的タンパク質にRNA配列特異性を与える小分子化合物~

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2018-12-28 理化学研究所

理化学研究所(理研)開拓研究本部岩崎RNAシステム生化学研究室の岩崎信太郎主任研究員、生命機能科学研究センター翻訳構造解析研究ユニットの伊藤拓宏ユニットリーダーらの国際共同研究グループは、抗がん作用を持つ植物由来の翻訳阻害剤「ロカグラミドA」の作用分子メカニズムを解明しました。 現在、ロカグラミドAは有効な抗がん剤として研究が進められており、本研究成果により、将来、より効果的な抗がん剤の設計が可能になると期待できます。

「アグライア」と呼ばれる植物由来の小分子化合物ロカグラミドAは、標的である翻訳開始因子[1]「eIF4A[2]」に新しいRNA[3]配列特異性を与え、アデニン(A)やグアニン(G)塩基の連続したRNAに特異的に結合するタンパク質へと変化させます。これにより、選択的に翻訳が阻害されることがロカグラミドAによる抗がん作用の原因であると考えられています。しかし、これまでその作用分子メカニズムは全く分かっていませんでした。今回、国際共同研究グループは、ロカグラミドA、ヒトeIF4A、A・Gの連続配列を持つRNA、ATPアナログ[4]の4分子を含む複合体の結晶構造を解明し、ロカグラミドAはeIF4Aに結合しつつ、直接RNAにも結合し、塩基配列を見分けていることを発見しました。また、アグライアのeIF4A遺伝子を新たに同定し、アグライアeIF4AではロカグラミドAと結合しないように、結合位置が変異していることが明らかになりました。これは進化上、植物が有用な化合物を発達させたと同時に自身の身を守る機構を獲得したことを示しています。

本研究は、米国の科学雑誌『Molecular Cell』(2月21日号)の掲載に先立ち、オンライン版(12月27日付け:日本時間12月28日)に掲載されます。

図 ロカグラミドAとeIF4Aの共結晶構造と、アグライアeIF4Aが持つ点変異

※国際共同研究グループ

理化学研究所
開拓研究本部
岩崎RNAシステム生化学研究室
主任研究員 岩崎 信太郎(いわさき しんたろう)
特別研究員 七野 悠一(しちの ゆういち)
テクニカルスタッフI 水戸 麻理(みと まり)
袖岡有機合成化学研究室
主任研究員 袖岡 幹子(そでおか みきこ)
専任研究員 闐闐 孝介(どど こうすけ)
特別研究員 藤原 広一(ふじわら こういち)
生命機能科学研究センター
翻訳構造解析研究ユニット
ユニットリーダー 伊藤 拓宏(いとう たくひろ)
専任研究員 岩崎 わかな(いわさき わかな)
リサーチアソシエイト 髙橋 真梨(たかはし まり)
技師 坂本 恵香(さかもと あやこ)
制御分子設計研究チーム
チームリーダー 本間 光貴(ほんま てるき)
研究員 渡邉 千鶴(わたなべ ちづる)

兵庫県立大学 工学部・大学院工学研究科
教授 今高 寛晃(いまたか ひろあき)

星薬科大学 薬品物理化学教室
准教授 福澤 薫 (ふくざわ かおり)

カルフォルニア大学サンフランシスコ校 Department of Cell and Tissue Biology Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
助教授 スティーブン・フロー(Stephen N. Floor)

カルフォルニア大学バークレー校 Department of Molecular and Cell Biology
助教授 ニコラス・インゴリア(Nicholas T. Ingolia)

※研究支援

本研究は、本研究は、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金若手研究A「翻訳開始因子パラログによる選択的翻訳の網羅的解析(研究代表者:岩崎信太郎)」、同新学術領域研究「Chasing translation along the time by novel ribosome profiling(研究代表者:岩崎信太郎)」、同新学術領域研究「ピコルナウイルスの2Aペプチドの終止コドン非依存的翻訳終結の構造基盤(研究代表者:伊藤拓宏)」、同新学術領域研究「ウイルスが引き起こす非標準的な翻訳機構の構造基盤(研究代表者:伊藤拓宏)」、同基盤研究B「HCV IRESによるリボソーム・ハイジャックの分子機構(研究代表者:伊藤拓宏)」、武田科学振興財団ライフサイエンス研究奨励「抗がん作用をもつ翻訳阻害剤Rocaglamide Aの作用機序の解明(研究代表者:岩崎信太郎)」、同ライフサイエンス研究奨励「真核生物の翻訳開始制御機構の解明(研究代表者:伊藤拓宏)」による支援を受けて行われました。

背景

特定のRNA配列に結合する小分子化合物は、従来標的とすることのできなかったタンパク質やRNA、あるいはそれらの複合体に対する新たな戦略として注目を集めています。しかし、そのような活性を示す小分子の例はこれまでほとんど報告されてきませんでした。

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