オートファジーに必要なAtg分子間の共有結合を失う縮小進化を発見しました

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2019-03-29 京都大学

阪井康能 農学研究科教授、奥公秀 同助教、水島昇 東京大学教授、Honglin Jia 中国農業科学院准教授、野田展生 微生物化学研究会部長、北潔 長崎大学教授らの研究グループは、コマガタエラ属酵母や、マラリア原虫・トキソプラズマのような寄生虫では、Atg12-Atg5の共有結合、さらにその共有結合の形成に必要なATG10遺伝子や Atg12のC末端のグリシン残基をゲノムから失う縮小進化が起こっていることを発見しました。

オートファジーは、液胞/リソソームで、細胞内のオルガネラ(細胞小器官)や細胞質タンパク質を分解するシステムです。オートファジー分子(Atg分子)の中でもユビキチン様タンパク質であるAtg12とAtg5の共有結合システムとAtg8の脂質化反応は重要な分子メカニズムです。

本研究成果により、今後、オートファジーの微妙な制御によるタンパク質生産の効率化や寄生虫症をコントロールするための新しいターゲットとなることが期待されます。

本研究成果は、2019年3月25日に、国際学術誌 「Nature Structural and Molecular Biology」 のオンライン版に掲載されました。

図:縮小進化によるAtg12-Atg5共有結合の喪失

詳しい研究内容について

オートファジーに必要な Atg 分子間の共有結合を失う縮小進化を発見

概要
オートファジーは、液胞/リソソームで、細胞内のオルガネラ( 細胞小器官)や細胞質タンパク質を分解す るシステムで、大隅良典博士らにより、酵母からヒト・植物まで保存されているオートファジー分子 (Atg分 子)が発見されました。中でもユビキチン様タンパク質であるAtg12とAtg5の共有結合システムとAtg8の脂質 化反応は、2016年ノーベル生理学・医学賞の主論文の対象となった重要な分子メカニズムです。
今回、京都大学大学院農学研究科 阪井康能 教授、奥公秀 同助教らの研究グループは、東京大学大学院医 学系研究科 水島昇 教授、中国農業科学院 Honglin Jia 准教授、微生物化学研究会 野田展生 部長、長崎大 学大学院熱帯医学・クローー゙ロルルルス研究科 北潔 教授ら、国内外との共同研究により、コマガタエラ属酵母 や、マラリア原虫・トキソプラズマのよなな寄生虫では、Atg12-Atg5の共有結合、さらにその共有結合の形成 に必要なATG10遺伝子や Atg12のC末端のグリシン残基をゲノムから失な縮小進化が起こっていることを発 見しました (図1)。本研究のなち、京都大学の研究グループでは、メタノール資化性酵母のコマガタエラ酵 母( Komagataella phaffii、旧名Pichia pastoris)を用いて、Atg12-Atg5は共有結合で結ばれていないものの、 Atg5-Atg12分子間の相互作用がAtg8の脂質化、さらにオートファジーに必要なことを実験的に示しました。今 後、オートファジーの微妙な制御によるタンパク質生産の効率化や寄生虫症をコントーールするための新しい ターゲットとなることが期待されます。
本研究成果は、2019年3月25日に国際学術誌 「Nature(Structural and(Molecular(Biology」 にオンライン掲 載されました。


図1 縮小進化による Atg12-Atg5 共有結合の喪失

1.背景
京都大学農学部で、世界で初めてのメタノール資化性酵母( メタノールを単一の炭素源・エネルーー源とし て生育する酵母)が発見されて以来、今年で丁度50年です。コマガタエラ酵母( Komagataella phaffii 、旧名  Pichia pastoris)は、抗体医薬や酵素など、異種タンパク質 の強力な生産宿主として世界中で実用化されています。そ の一方、オルガネラ合成やオートファジーによるオルガネ ラ分解の分子メカニズム解明のモデル生物としての基礎 研究が進められ、ペルオキシソーム遺伝病の原因遺伝子の 解明にも大きな役割を果たしました(図1)。 京大グループでは、本酵母が複雑にオートファジー(細胞 内分解)を制御しながら、植物葉上で変動するメタノールや 窒素源に適応して生存していること、液胞がパックマンの よなにオルガネラを取り囲んで分解するミクーオートフ ァジーにも Atg 分子が関わることをこれまで明らかにして きました。本酵母の細胞内では Atg8 がオートファゴソー ム膜だけでなく、液胞膜にも局在しており、Atg 分子が複 雑な細胞内制御を行っていると考えられます(図 1)。

図2 オートファジーが進行中の酵母 K. phaffii と液胞内に取り込まれたオートファゴソーム サ イズバー 2 μm

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