ALK融合遺伝子陽性肺がんに対する薬剤耐性克服薬の発見~第3世代ALK阻害薬耐性の克服を目指す~

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2021-02-25 がん研究会,日本医療研究開発機構

ポイント

  • ALK陽性肺がんにおいて、あらゆる既承認ALK阻害薬に耐性を示すALK-I1171N+F1174I及びI1171N+L1198H重複変異体は、急性骨髄性白血病の既承認薬であるギルテリチニブに感受性を示すことを発見しました。
  • ギルテリチニブはALKを直接阻害し、様々な既存のALK阻害薬耐性変異体にも高い阻害活性を有することを発見しました。
  • 最もALK阻害活性が高いと考えられているALK阻害薬ロルラチニブにも耐性は生じ、特にALK-L1198F変異の追加が高度耐性を誘導します。一方で、L1198F変異はギルテリチニブの感受性が亢進する変異でした。この理由についてスーパーコンピュータを用いたタンパク質構造シミュレーションにより、結合親和性の観点から明らかにすることができました。
  • ROS1及びNTRK1融合遺伝子陽性の固形がんに対しても、ギルテリチニブは高い抗腫瘍効果を示しました。
  • AXLを介したALK阻害薬耐性化機構にもギルテリチニブは有効であることを発見しました。

ALK陽性肺がんには5種類の承認された治療薬があり、1次治療に使用したアレクチニブなどのALK阻害薬に肺がんが耐性を示した場合には2次治療薬としてロルラチニブなどの他のALK阻害薬が使われます。このように耐性になったら次の異なるALK阻害薬を使用することで比較的長い期間の奏効が得られていますが、それでも複数の変異がALKに蓄積することで、あらゆるALK阻害薬に耐性が生じてしまいます。本研究において、これらの治療薬耐性を示すALK陽性肺がんに対し、急性骨髄性白血病治療薬のギルテリチニブが高い治療効果を示すことを明らかにしました。今後は臨床試験により更なる有効性を評価することで、新たな治療戦略となり得るか検証することが期待されます。

概要

我が国のがんによる死因の第1位は肺がんであり、その約85%が非小細胞肺がんに分類されます。この非小細胞肺がんの3~5%程度の患者さんでは、ALK融合遺伝子(注1)ががんの原因遺伝子として見つかります。ALK融合遺伝子を持つ肺がん(ALK陽性肺がん)に対しては、ALKに特異的な分子標的薬(ALKチロシンキナーゼ(注2)阻害薬[ALK阻害薬、注3])が有効です。現在我が国では、5つのALK阻害薬が承認されており、いずれも臨床試験で高い治療効果が示されてきました。しかし治療開始から数年以内に、薬剤耐性を獲得したがん細胞が出現し、がんが再発することが問題となっています。現在、実臨床では第2世代ALK阻害薬として知られるアレクチニブ(アレセンサ®)が第1選択薬として使用されることが多いですが、アレクチニブ治療後に現れる耐性メカニズムの約半分は、ALKキナーゼ部位における遺伝子変異が原因であることが報告されています。その耐性変異としては、G1202R(ALKの1202番目のアミノ酸であるグリシン(G)がアルギニン(R)に変異)変異やI1171N変異が高頻度で現れることが報告されています。このような耐性変異を有するがんにも第3世代ALK阻害薬のロルラチニブ(ローブレナ®)は有効であることが示されています。しかし、ロルラチニブに対してさえ、遺伝子変異がALKキナーゼに2つ以上入る重複変異により耐性が生じてしまうことが明らかとなっています。重複変異型ALKのいくつかはあらゆる既存のALK阻害薬に耐性を獲得することが判明しており、新たな治療戦略の開発が強く望まれていました(図1)。


図1.ALK陽性肺がんにおける耐性変異の出現までの例

がん研究会の片山量平(がん研究会がん化学療法センター基礎研究部部長)、水田隼斗(慶應義塾大学大学院理工学研究科大学院博士課程)、岡田康太郎(東京大学大学院新領域創成科学研究科大学院博士課程)らの研究グループは、あらゆるALK阻害薬に耐性を示すI1171N+F1174I及びI1171N+L1198H重複変異体が、急性骨髄性白血病に対する既承認薬のギルテリチニブ(ゾスパタ®)に高い感受性を示すことを発見しました(図2)。


図2.ギルテリチニブは重複変異型ALKによる薬剤耐性を克服する

ALKの様に低頻度ながら肺がんにおいて融合遺伝子形成により強力ながん遺伝子として働いているROS1やNTRK1は、その活性中心であるチロシンキナーゼの構造がALKと非常に相同性が高いことが知られています。このROS1やNTRK1融合遺伝子陽性がんに対しても、ギルテリチニブは高い抗腫瘍効果を示すことを明らかにしました。

本研究の成果は、Nature Publishing Groupのオープンアクセス誌Nature Communicationsに、2021年2月24日午後7時(日本時間)に公開されます。

論文名、著者およびその所属
論文名
Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer
ジャーナル名
Nature Communications(Nature Publishing Groupのオープンアクセス誌)
(※2021年2月24日午後7時にオンラインに掲載されます。)
著者
Hayato Mizuta1,2, Koutaroh Okada1,3, Mitsugu Araki4, Jun Adachi5, Ai Takemoto1, Justyna Kutkowska1, Kohei Maruyama1,3, Noriko Yanagitani6, Tomoko Oh-hara1, Kana Watanabe7, Keiichi Tamai8, Luc Friboulet9, Kazuhiro Katayama10, Biao Ma11, Yoko Sasakura11, Yukari Sagae4, Mutsuko Kukimoto-Niino12, Mikako Shirouzu12, Satoshi Takagi1, Siro Simizu2, Makoto Nishio6, Yasushi Okuno4, Naoya Fujita1, Ryohei Katayama1,3*
筆頭著者、*責任著者)
著者の所属機関
  1. 公益財団法人がん研究会 がん化学療法センター 基礎研究部
  2. 慶應義塾大学 理工学部 応用化学科
  3. 東京大学大学院 新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻
  4. 京都大学大学院 医学研究科
  5. 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
  6. 公益財団法人がん研究会 がん研有明病院 呼吸器内科
  7. 宮城県立がんセンター 呼吸器内科
  8. 宮城県立がんセンター 研究所 がん幹細胞研究部
  9. INSERM U981, Gustave Roussy Cancer Campus, Université Paris Saclay
  10. 日本大学 薬学部 薬学科
  11. 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 クラスター推進センター
  12. 理化学研究所 生命機能科学研究センター

研究の詳細

背景と経緯

我が国において肺がんは死亡者数1位のがん腫であり、年間約7万人以上の方が肺がんにより死亡しています。肺がんはさらに、非小細胞肺がんと小細胞肺がんに分類されますが、約85%を非小細胞肺がんが占めています。非小細胞肺がんの原因遺伝子としてはEGFRやKRAS遺伝子の異常が比較的高頻度に認められますが、3~5%の患者さんではALK融合遺伝子が強力ながん遺伝子として見つかります。受容体型チロシンキナーゼであるALKは、正常組織ではリガンドであるALKALが結合することで活性化し、細胞の増殖・生存シグナルは厳密に制御されています。しかし、EML4-ALKに代表されるALK融合遺伝子では、リガンド非依存的に恒常的なALKチロシンキナーゼの活性化が誘導され、増殖シグナルを異常に亢進させがん化へとつながります。ALKの異常な活性化がALK陽性肺がんの増殖を促進している本態であるため、ALK陽性肺がんには、分子標的薬であるALK阻害薬が有効です。現在までに、第1世代のクリゾチニブ、第2世代のアレクチニブ、セリチニブ、そして第3世代のロルラチニブが承認され、2021年1月にはブリグチニブが5剤目として、承認されました。第3相臨床試験の結果に基づき、第1選択薬としてはアレクチニブが広く使用されており、高い治療効果をもたらしています。しかし、薬剤耐性細胞の出現は避けられず、臨床上大きな問題となっています。アレクチニブ耐性化機構は主にALKの薬剤結合部位近傍における遺伝子変異によるアミノ酸置換の場合と、細胞内の他のキナーゼが活性化する場合の2つに分けられますが、前者の場合、ロルラチニブによる逐次治療が有効であることが示されています。しかしながら、同一ALK遺伝子内に2つ以上の変異が生じることで、ロルラチニブに耐性を示す重複変異の出現が実際の患者検体から発見され報告されており、今後より一層増加してくる可能性があります。重複変異体の一部には既存の第1、2世代ALK阻害薬が再び有効になる場合もありますが、一方でG1202R+L1196M重複変異体(ALKの1202番目のグリシン(G)がアルギニン(R)に変異し、同一遺伝子内の1196番目のロイシン(L)がメチオニン(M)に変異したもの)や、I1171N+F1174I重複変異体(ALKの1171番目のイソロイシン(I)がアスパラギン(N)に変異し、同一遺伝子内の1174番目のフェニルアラニン(F)がイソロイシン(I)に変異したもの)などはあらゆるALK阻害薬に耐性を示すため、新たな治療法の開発が強く望まれています。

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