2022-09-01 東京大学
1.発表者:
藤井 哉 (東京大学大学院医学系研究科脳神経医学専攻神経生化学分野 講師)
城所 博之 (名古屋大学大学院医学系研究科小児科学 助教)
竹本 さやか(名古屋大学環境医学研究所神経系分野 I/大学院医学系研究科分子神経科学教授)
尾藤 晴彦 (東京大学大学院医学系研究科脳神経医学専攻神経生化学分野 教授)
2.発表のポイント:
◆遺伝子変異によって CaMKII(カムケーツーアルファ)が異常に活性化し、知的障害を引き起こすことが分かった。
◆蛍光を使った測定システムを独自に開発し、知的障害に伴う CaMKIIの異常活性化を世界で初めて解明した。
◆知的障害の発症の仕組みの解明や、治療方法の開発が期待される。
3.発表概要:
脳が正常に働くためには CaMKII(カムケーツーアルファ、注 1)が適切に活性化することが重要である。東京大学大学院医学系研究科の藤井哉講師、尾藤晴彦教授、名古屋大学大学院医学系研究科の城所博之助教、名古屋大学環境医学研究所/大学院医学系研究科の竹本さやか教授らの研究グループは、CaMKIIに P212L 変異(CaMKIIタンパク質の 212 番目のアミノ酸がプロリン(P)からロイシン(L)に変化している変異)があることによって、CaMKIIが異常に活性化して知的障害を引き起こしていることを明らかにした(図 1)。今回、研究グループは知的障害のある患者の全エクソームシークエンス解析(注 2)を行い、 CaMKIIの遺伝子に P212L 変異があることを発見した(図 1)。以前から P212L 変異が知的障害を引き起こすことは知られていたが、この変異によって CaMKIIの機能がどのように変わって知的障害が引き起こされるのかという仕組みは全く分かっていなかった(図 1)。そこで、 CaMKIIの活性化を蛍光で測定する方法を独自に開発し、細胞から抽出した溶液(注 3)や生きた神経細胞・シナプスで CaMKIIの活性化を解析した(図 1)。その結果、P212L 変異のある CaMKIIは神経活動によって異常に活性化されることを世界で初めて明らかにした(図 1)。また、認知症の治療に使われるメマンチンを使うと P212L 変異のある CaMKIIの異常な活性化を抑えられることを明らかにした。この成果は CaMKII変異による知的障害の仕組みの解明につながると考えられる。また、 CaMKIIの異常な活性化を抑えることで知的障害の治療法の開発につながることが期待される。本研究成果は、2022 年 9 月 1 日(日本標準時)にスイス科学誌「Frontiers in molecular neuroscience」のオンライン版に掲載された。本研究は日本医療研究開発機構(AMED)・脳とこころの研究推進プログラム(JP19dm0207079)、文部科学省新学術領域研究「記憶・情動における多領野間脳情報動態の光学的計測と制御」(JP17H06312)、科学研究費補助金(JP17K13270 , JP22H00432, JP22H05160, JP21H05091) の支援により実施された。
