分子接着剤によって大腸菌の抗生物質耐性酵素を分解する新手法を開発（New ‘Molecular Glue’ Helps Break Down Antibiotic Resistance Enzymes in E. coli）

薬剤耐性菌の増加は世界的な公衆衛生上の重大な課題であり、従来とは異なる作用機序を持つ抗菌薬の開発が求められている。本研究では、グラム陰性菌のペリプラズムに存在するプロテアーゼDegPを利用し、抗生物質を分解するTEM系β-ラクタマーゼを選択的に分解する分子接着剤を開発した。研究チームは、既存のβ-ラクタマーゼ阻害剤タゾバクタムがDegPによるTEM系酵素の分解を促進することを発見し、さらにDegPの基質に多く含まれるジペプチドモチーフをリンカーなしで導入することで、分解活性を高めた。この分子接着剤は、耐性大腸菌に対してβ-ラクタム系抗生物質ピペラシリンとの併用効果を示し、タゾバクタムとの併用より優れた相乗的抗菌作用を発揮した。また、経口投与を想定した良好な薬物動態特性も確認された。本研究は、細菌の細胞質ではなくペリプラズムに存在するプロテアーゼを利用した標的タンパク質分解を実証したものであり、薬剤耐性酵素そのものを除去する新しい抗菌戦略として、既存抗生物質の有効性回復に向けた応用が期待される。
Antimicrobial resistance is a major global health challenge, highlighting the need for antibacterial strategies with novel mechanisms of action. This study reports the development of molecular glues that recruit TEM-family β-lactamases to DegP, a protease located in the periplasm of Gram-negative bacteria, for targeted degradation. The researchers discovered that the β-lactamase inhibitor tazobactam accelerates DegP-mediated degradation of TEM enzymes. This activity was further enhanced by incorporating dipeptide motifs enriched among DegP substrates without using a linker. The resulting molecular glue degraders demonstrated improved synergistic antibacterial activity when combined with the β-lactam antibiotic piperacillin against resistant Escherichia coli, outperforming the combination of piperacillin and tazobactam. The compounds also exhibited favorable pharmacokinetic properties supporting their potential for oral administration. This study establishes periplasmic targeted protein degradation as a new strategy for combating antibiotic resistance. Rather than simply inhibiting resistance-associated enzymes, the approach eliminates the enzymes themselves, potentially restoring the effectiveness of existing antibiotics and providing a new direction for antimicrobial drug development.