新しい乳癌誘導系でエストロゲンによる発癌メカニズムの一端を解明

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2020-01-23 京都大学

伊東潤二 医学研究科客員研究員(神戸医療産業都市推進機構先端医療研究センター研究員)、戸井雅和 同教授らの研究グループは、乳癌の発癌因子の関係を体系的に理解するため、マウスの正常乳腺組織に初期の乳癌を誘導する方法を構築しました。

そして、DNA修復能が低下したときに、エストロゲン(女性ホルモン)に誘導されるMyc遺伝子の発現が高まり、乳腺上皮細胞が増殖し、ヒト乳癌の初期で見られる様な異形成が起こることを明らかにしました。また、浸潤性の乳腺上皮細胞も観察されました。さらに、別の女性ホルモンのプロゲステロンで異形成が抑えられることを明らかにしました。

本研究成果により乳癌の発癌メカニズムや予防の研究が進むと期待されます。

本研究成果は、2020年1月9日に、国際学術誌「iScience」のオンライン版に掲載されました。

図:エストロゲンとDNA修復能低下による異形成

書誌情報

【DOI】 https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.100821

【KURENAIアクセスURL】 http://hdl.handle.net/2433/245443

Junji Itou, Rei Takahashi, Hiroyuki Sasanuma, Masataka Tsuda, Suguru Morimoto, Yoshiaki Matsumoto, Tomoko Ishii, Fumiaki Sato, Shunichi Takeda, Masakazu Toi (2020). Estrogen Induces Mammary Ductal Dysplasia via the Upregulation of Myc Expression in a DNA-Repair-Deficient Condition. iScience, 23(2):100821

詳しい研究内容について

新しい乳癌誘導系でエストロゲンによる発癌メカニズムの一端を解明

概要

乳癌の発癌メカニズムは不明な点が多くあります。特に、これまでにさまざまな発癌因子が報告されていますが、それらの関係を体系的に理解できていませんでした。これを解決するために、神戸医療産業都市推進機構・先端医療研究センター・老化機構研究部の伊東潤二研究員(兼:京都大学大学院医学研究科客員研究員)らの研究グループは、マウスの正常乳腺組織に初期の乳癌を誘導する方法を構築しました。そして、DNA 修復能が低下したときに、エストロゲン(女性ホルモン)に誘導される Myc 遺伝子の発現が高まり、乳腺上皮細胞が増殖し、ヒト乳癌の初期で見られる様な異形成が起こることを明らかにしました。浸潤性の乳腺上皮細胞も観察されました。さらに、別の女性ホルモンのプロゲステロンで異形成が抑えられることを明らかにしました。本研究により乳癌の発癌メカニズムや予防の研究が進むと期待されます。
本研究成果は、2020 年 1 月 9 日に、国際学術誌「iScience」にオンライン掲載されました。

1.背景
乳癌は、正常の乳腺に発生します。正常な乳腺では、乳管は、内側の乳腺上皮細胞の層と外側の筋上皮細胞の層とによる二相性が保たれています。そのさらに外側を基底膜が覆っています。一方、異形成では、二相性が乱れ、また、乳腺上皮細胞の増殖がみられます。筋上皮細胞層と基底膜が壊れ、乳腺上皮細胞が外側に浸潤することもあります。異形成は悪性の癌に進行すると言われています。しかし、生体内で乳腺の異形成が起こるメカニズム(発癌メカニズム)は、不明な点が多く残っています。 エストロゲンは女性ホルモンの 1 つです。乳癌の発癌に関わると言われています。エストロゲンは細胞内でエストロゲン受容体に結合します。エストロゲンが結合した受容体は、下流の遺伝子の発現を制御します。エストロゲン受容体が発現を活性化させる遺伝子には、癌に関わる Myc遺伝子が含まれています。
エストロゲン受容体が遺伝子発現を制御する時に、DNA の二重鎖切断が観察されています。通常、 DNA 二重鎖切断は速やかに修復されます。本研究は、この DNA 二重鎖切断に着目しました。そして、乳癌の発癌メカニズムを明らかにするため、エストロゲンと DNA 二重鎖切断が異形成に関わるのか、また、そのメカニズムはどうなっているのか、を調べました。

2.研究手法・成果
2-1.エストロゲン投与による乳癌誘導系の構築
DNA-PKcs は、DNA 二重鎖切断の修復に関わるタンパク質の 1 つです。その機能が遺伝的に欠失したマウス(scid マウス)が研究用に市販されています。本研究は、scid マウスにエストロゲンを投与しました。野生型マウスと scid マウスとで、エストロゲン投与後のエストロゲン血中濃度に差はありませんでした。また、野生型、scid マウスともに、エストロゲン投与で、乳腺上皮細胞で、DNA 二重鎖切断がみられました。しかし、scid マウスでは、DNA 二重鎖切断の修復の遅延が観察されました。さらに、異形成が生じるかどうかを調べるために、scid マウスにエストロゲンを 30 日間連続投与しました。そして、約 20%の乳管で二相性の乱れを観察しました。約 6%の乳管では、乳腺上皮細胞の浸潤が起こっていました。対照群(生理食塩水を投与した scid マウス)の乳管では異常は見られませんでした。これらの結果から、エストロゲン+DNA 修復能の低下が異形成を引き起こすことを明らかにしました(図)。また、この実験を応用することで乳癌の発癌メカニズムが研究できるようになりました(乳癌誘導系)。

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