顎の関節の軟骨が壊れやすい仕組みを解明 ―抗酸化の司令塔「Nrf2」を抑える後天的な目印を発見―

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2026-07-10 東北大学

東北大学病院と鶴見大学の研究グループは、顎関節軟骨(下顎頭軟骨)が膝関節などの軟骨より変性しやすい分子メカニズムを解明した。マウスを用いた解析により、抗酸化応答の司令塔である転写因子Nrf2の発現が下顎頭軟骨で著しく低下し、その下流の抗酸化酵素も減少している一方、DNA酸化損傷マーカーである8-OHdGが増加していることを確認した。さらに、このNrf2発現低下は、遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化によるエピゲノム制御と関連することを明らかにした。つまり、後天的なDNAメチル化によって抗酸化機能が抑制され、酸化ストレスに弱い状態となることで、顎関節軟骨が機械的負荷による損傷を受けやすくなることが示された。本研究は、顎関節症の発症機構をエピゲノムレベルで説明した成果であり、Nrf2やDNAメチル化を標的とした新たな予防・治療法の開発につながることが期待される。

顎の関節の軟骨が壊れやすい仕組みを解明 ―抗酸化の司令塔「Nrf2」を抑える後天的な目印を発見―
図1. 下顎頭軟骨(顎関節:MCC)と脛骨関節軟骨(TAC)におけるNrf2および抗酸化酵素の発現の比較。

<関連情報>

マウス下顎頭軟骨におけるプロモーターの高メチル化はNrf2および抗酸化酵素の発現低下と関連する Promoter Hypermethylation Is Associated with Reduced Nrf2 and Antioxidant Enzyme Expression in Mandibular Condylar Cartilage in Mice

Hisano Ujiie,Hiroyuki Kanzaki,Mao Katayama,Tomomi Ida,Syunnosuke Tohyama,Miho Shimoyama,Yuta Katsumata,Chihiro Arai,Misao Ishikawa andHiroshi Tomonari
Antioxidants  Published: 6 July 2026
DOI:https://doi.org/10.3390/antiox15070854

Abstract

Mandibular condylar cartilage (MCC) exhibits greater susceptibility to mechanical stress-induced degeneration than tibial articular cartilage (TAC). This study investigated whether differential epigenetic regulation of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), a master regulator of antioxidant responses, is associated with distinct antioxidant capacities between these cartilage types. Cartilage tissues from 5-week-old male ICR mice (n = 16 for gene analyses, n = 8 for protein analyses) were obtained using laser microdissection. Gene and protein expression was analyzed by microarray, real-time RT-PCR, and immunohistochemistry. DNA methylation of the Nrf2 promoter was evaluated using pyrosequencing and high-resolution melting analysis. Nrf2 expression in MCC was approximately 1/10 that in TAC at mRNA level and only 5% at protein level. Downstream antioxidant enzymes (NQO1, G6PD, HO-1) showed significantly reduced expression in MCC. Oxidative DNA damage marker 8-OHdG was significantly elevated in MCC compared to TAC (20.0% vs. 10.7%, p < 0.05). The Nrf2 promoter region showed higher DNA methylation levels in MCC, confirmed by high-resolution melting analysis. Higher Nrf2 promoter methylation in MCC is associated with reduced antioxidant capacity and elevated oxidative damage. This epigenetic–antioxidant relationship may contribute to MCC’s vulnerability to mechanical stress-induced degeneration and represents a potential therapeutic target for temporomandibular joint disorders.

医療・健康
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