脳が病気と闘う賢い人間になる方法を発見(Study finds how our brains turn into smarter disease fighters)

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カリフォルニア大学アーバイン校とペンシルベニア大学の免疫細胞の発見が、アルツハイマー病や神経疾患に対する新たな攻撃となる UC Irvine-Penn immune cell discovery a new attack on Alzheimer’s, neurological disorders

2023-01-30 カリフォルニア大学校アーバイン校(UCI)

◆健全な新しい免疫細胞を脳に挿入することによって、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患と闘うことが、現実に向けて飛躍的に前進しました。カリフォルニア大学アーバイン校とペンシルベニア大学の神経科学者が、脳の免疫細胞に対する抵抗力を安全に阻止する方法を発見し、この研究において重要なハードルを越えたのです。
◆この発見は、ミクログリアと呼ばれる脳細胞に関するもので、神経変性疾患の治療や予防につながる無数の可能性を示唆している。この論文は、『Journal of Experimental Medicine』誌に掲載された。
◆ミクログリアは、健康な状態では、中枢神経系に常駐する病気の最前線の戦士として機能する。「しかし、多くの神経疾患において、ミクログリアが機能不全に陥る可能性があるという圧倒的な証拠があります」と、カリフォルニア大学の神経生物学・行動学の教授で、この研究の共同著者であるMathew Blurton-Jones氏は述べています。「最近まで、科学者は主にミクログリア機能不全を引き起こすメカニズムに注目し、その活動を変化させる薬剤を見つけ出そうとしてきました。しかし、この研究で、我々は、ミクログリアそのものを利用して、それらの疾患を治療する可能性のある方法を発見しました。”
◆ペンシルベニア大学精神科助教授で共同主著者のフレデリック・”クリス”・ベネット氏は、「私たち自身のミクログリアが、私たちの脳のあるべき場所に発生すると、そのスペースを譲らないので障害があるのです」と付け加えています。というのも、いったん自分のミクログリアが脳のあるべき場所に発生すると、その場所を譲らないからです。ミクログリアは、自分の代わりになる新しい細胞を送り込む機能をブロックしてしまいます。もし、ドナーのミクログリアを挿入したいのであれば、宿主のミクログリアを枯渇させ、スペースを空けなければなりません。
◆ミクログリアは、その表面にあるCSF1Rと呼ばれるタンパク質によるシグナル伝達に依存して生存している。FDAが承認した抗がん剤ペキシダーチニブは、このシグナル伝達をブロックし、ミクログリアを死滅させることが判明している。このプロセスは、健康なドナーのミクログリアを挿入するために、脳内にスペースを確保する方法を提供するように思われる。しかし、ジレンマがある。ドナーのミクログリアが加わる前にペキシダーチニブを中止しない限り、ドナーのミクログリアも消滅してしまうのだ。しかし、いったん薬剤の投与を中止すると、宿主ミクログリアの再生速度が速すぎて、ドナー細胞を効果的に入れることができないのです。
◆研究者達は、CRISPR遺伝子編集技術を使って、G795Aとして知られる1つのアミノ酸変異を作り、それを、ヒト幹細胞やマウスマイクログリア細胞株から作られたドナーマイクログリアに導入しました。そして、このドナーのミクログリアを、ペキシダーチニブを投与しながらヒト化したネズミのモデルに注入したところ、驚くべき結果が得られました。
◆”我々は、このたった1つの小さな変異が、ドナーのミクログリアが薬剤に抵抗して増殖する一方で、ホストのミクログリアは死に続けることを発見しました。”と、共同筆頭著者で、ブラトン-ジョーンズ研究室のメンバーであるカリフォルニア大学博士課程のジャンポール・チャダレヴィアンが語っています。「この発見は、ミクログリアベースの新しい治療法を開発するための多くの選択肢につながる可能性があります。ペキシダーチニブは、既に臨床使用が承認されており、患者の忍容性も比較的良好なようです。”
◆そのアプローチは、機能不全のミクログリアを健康なミクログリアに置き換えることで病気と戦うことから、差し迫った脅威を認識し、害を及ぼす前に治療用タンパク質で攻撃できるミクログリアを設計することまで、幅広くなり得ます。
◆UCI-Pennの研究チームは、このようなミクログリア法に基づく治療法が10年以内に開発されるだろうと考えている。研究チームは、この方法を用いてアルツハイマー病に関連する脳プラークを攻撃する方法や、クラッベ病やその他の類似の病気に対抗する方法をネズミのモデルで研究することを次の研究課題としている。

<関連情報>

ミクログリア代替のための阻害剤耐性ヒトCSF1Rバリアントの工学的研究 Engineering an inhibitor-resistant human CSF1R variant for microglia replacement

Jean Paul Chadarevian,Sonia I. Lombroso,Graham C. Peet,Jonathan Hasselmann,Christina Tu,Dave E. Marzan,Joia Capocchi,Freddy S. Purnell,Kelsey M. Nemec,Alina Lahian,Adrian Escobar,Whitney England,Sai Chaluvadi,Carleigh A. O’Brien,Fazeela Yaqoob,William H. Aisenberg,Matias Porras-Paniagua,Mariko L. Bennett,Hayk Davtyan,Robert C. Spitale,Mathew Blurton-Jones,F. Chris Bennett
Journal of Experimental Medicine  Accepted:December 13 2022
DOI:https://doi.org/10.1084/jem.20220857

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) can replace endogenous microglia with circulation-derived macrophages but has high mortality. To mitigate the risks of HSCT and expand the potential for microglia replacement, we engineered an inhibitor-resistant CSF1R that enables robust microglia replacement. A glycine to alanine substitution at position 795 of human CSF1R (G795A) confers resistance to multiple CSF1R inhibitors, including PLX3397 and PLX5622. Biochemical and cell-based assays show no discernable gain or loss of function. G795A- but not wildtype-CSF1R expressing macrophages efficiently engraft the brain of PLX3397-treated mice and persist after cessation of inhibitor treatment. To gauge translational potential, we CRISPR engineered human-induced pluripotent stem cell–derived microglia (iMG) to express G795A. Xenotransplantation studies demonstrate that G795A-iMG exhibit nearly identical gene expression to wildtype iMG, respond to inflammatory stimuli, and progressively expand in the presence of PLX3397, replacing endogenous microglia to fully occupy the brain. In sum, we engineered a human CSF1R variant that enables nontoxic, cell type, and tissue-specific replacement of microglia.

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