重篤な肝疾患の治療薬となる抗体候補(Antibody candidate for treating serious liver disease)

ad

2023-02-03 スウェーデン王国・カロリンスカ研究所(KI)

◆2型糖尿病患者の多くが罹患し、他の重篤な肝疾患を引き起こす可能性のある非アルコール性脂肪肝疾患の治療薬は、現在のところ存在しない。このたび、カロリンスカ研究所の研究者が主導する研究により、脂肪肝の治療薬候補が特定されました。Journal of Hepatology誌に掲載された前臨床研究では、VEGF-Bというタンパク質をブロックする抗体が、脂肪肝疾患の治療薬となる可能性を示しています。
◆何十年もの間、肥満と太り過ぎは、他の問題の中でも、2型糖尿病の発症率を急上昇させる、世界共通の病気になっています。スウェーデン糖尿病協会によると、スウェーデンだけでも50万人の糖尿病患者がおり、そのうち85~90%が2型糖尿病だという。
◆慢性的な過体重と2型糖尿病は、欧米では肝不全や肝がんなどの慢性肝疾患の原因として最も多い非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)のリスクを高めるといわれています。
◆白色脂肪組織は、エネルギーを脂質の形で蓄える優れた能力を持っていますが、慢性的な肥満や、しばしば2型糖尿病になると、それだけでは足りなくなり、血液中の脂肪酸の濃度が高まります。そのため、肝臓をはじめとする別の場所に蓄えられることになる。肝臓に脂肪が蓄積すると、グルコースの分泌が妨げられ、インスリン抵抗性につながるだけでなく、体の最も重要な臓器のひとつに永久的な損傷を与える危険性が高くなります。
◆カロリンスカ研究所、スペインのCIBERDEMおよびCIBEROBN、米国のCSLベーリング、オーストラリアのCSLイノベーションの研究者らは、このたび、脂肪肝の発症を抑制する新しい方法について研究を行いました。
◆この研究は、正常マウスと遺伝子組み換えマウスに、異なる餌を与え、薬剤候補を投与して行われました。また、研究者らは、肥満手術を受ける予定の患者48人の脂肪組織も調査しました。このグループの半数はNAFLDを発症しており、半数はそうでなかった。その結果、白色脂肪組織におけるVEGB-BシグナルのレベルとNAFLDの存在との間に明確な相関があることが明らかになった。

<関連情報>

VEGF-Bシグナル阻害による白色脂肪組織での脂肪分解を標的とした非アルコール性脂肪肝疾患発症抑制効果 Inhibition of VEGF-B signaling prevents non-alcoholic fatty liver disease development by targeting lipolysis in the white adipose tissue

Annelie Falkevall,Annika Mehlem,Erika Folestad,Frank Chenfei Ning,Óscar Osorio-Conles,Rosa Radmann,Ana de Hollanda,Samuel D. Wright,Pierre Scotney,Andrew Nash,Ulf Eriksson
Journal of Hepatology  Published:January 26, 2023
DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.01.014

重篤な肝疾患の治療薬となる抗体候補(Antibody candidate for treating serious liver disease)

Highlights

•Inhibition of VEGF-B signaling reduced hepatosteatosis and NAFLD in diabetic mice

•VEGF-B-regulated lipolysis in the white adipose tissue contributed to NAFLD

•The beneficial effect was due to re-sensitizing adipocytes to insulin signaling

•VEGF-B signaling was up-regulated in clinical WAT biopsies from NAFLD subjects

•VEGF-B antagonism may be a therapeutic strategy for the treatment of NAFLD

Abstract

Background & Aims
Hepatosteatosis is a hallmark of Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), a common co-morbidity in Type 2 diabetes (T2DM). The pathogenesis of NAFLD is complex and involves the crosstalk between the liver and the white adipose tissues (WAT). Vascular Endothelial Growth Factor B (VEGF-B) has been described to control tissue lipid accumulation by regulating the transport properties of the vasculature. The role of VEGF-B-signaling and the contribution to hepatosteatosis and NAFLD in T2DM is currently not understood.

Methods
C57BL/6J mice treated with a neutralizing antibody against VEGF-B, or mice with adipocyte-specific overexpression- or under-expression of VEGF-B (AdipoqCre+/VEGF-BTG/+ mice and AdipoqCre+/Vegfbfl/+mice) were subjected to a 6-month high-fat diet (HFD), or chow-diet, whereafter NAFLD development was assessed. WAT biopsies from patients with obesity and NAFLD in a pre-existing clinical cohort (n=24 patients with NAFLD and n=24 without NAFLD) were analysed for VEGF-B expression and correlated to clinicopathological features.

Results
Pharmacological inhibition of VEGF-B signaling in diabetic mice reduced hepatosteatosis and NAFLD by blocking WAT lipolysis. Mechanistically we show, by using HFD-fed AdipoqCre+/VEGF-BTG/+ mice and HFD-fed AdipoqCre+/Vegfb fl/+mice, that inhibition of VEGF-B signaling targets lipolysis in adipocytes. Reducing VEGF-B signaling ameliorated NAFLD by decreasing WAT inflammation, resolving WAT insulin resistance, and lower the activity of the hormone sensitive lipase. Analyses of human WAT biopsies from NAFLD subjects supported that the VEGF-B signaling pathway contributes to NAFLD development. VEGF-B expression levels in adipocytes from two WAT depots correlated with development of dysfunctional WAT and NAFLD in human subjects.

Conclusions
Taken together, our data from mouse models and human subjects suggest that VEGF-B antagonism may represent an approach to combat NAFLD by targeting hepatosteatosis through suppression of lipolysis.

Impact and implications
NAFLD is a common co-morbidity in type 2 diabetes mellitus (T2DM), and the global prevalence is between 25-29 %. There are currently no approved medicines for treating NAFLD, and given the enormous proportions of the ongoing diabetes epidemics, there is an urgent need to identify new treatment options. Our work suggest that VEGF-B antagonism may represent an approach to combat NAFLD by targeting hepatosteatosis through suppression of lipolysis. The neutralizing anti-VEGF-B antibody, which was used in this study, has already entered clinical trials in diabetic patients. Therefore, we believe that our results are of great general interest to a broad audience, including patients and patient organizations, the medical community, academia, the life science industry and the public.

有機化学・薬学
ad
ad
Follow
ad
タイトルとURLをコピーしました