「熱」や「痛み」を感じるたんぱく質の小さい動きを高速キャッチ

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体に優しい鎮痛薬開発のための新たな創薬指針の提案へ

2020-12-10 東京大学,筑波大学,高輝度光科学研究センター,科学技術振興機構,日本医療研究開発機構

ポイント
  • ヒトの熱や痛みを認識するたんぱく質TRPチャネルの1分子内部運動を世界で初めて実時間計測し、その運動が極めて小さいことを示しました。
  • TRPチャネルは、唐辛子の成分であるカプサイシンと結合し、右回りねじれ運動を伴って刺激を伝えることを解明しました。
  • TRPチャネルはヒトの痛みのメカニズムに関連しているため、本研究成果は疼痛認識機構の理解や、新しい鎮痛剤の開発などに役立つことが期待されます。

東京大学 大学院新領域創成科学研究科 物質系専攻の佐々木 裕次 教授、産業技術総合研究所 先端オペランド計測技術オープンイノベーションラボラトリ バイオ分子動態チーム 三尾 和弘 ラボチーム長、藤村 章子 特別研究員、筑波大学 計算科学研究センター 生命科学研究部門 重田 育照 教授らの研究グループは、熱や痛みの伝達をつかさどるTRPチャネルの1分子内部運動を、マイクロ秒オーダーで実時間計測することに世界で初めて成功しました。

ヒトおよび多様な動物種の複数の感覚刺激の応答に関与することで知られるTRPチャネルは、4つのサブユニットから構成され、細胞膜を24回貫通する分子です。最近、詳細な分子構造が決定され、研究が一層加速され注目を集めています。

TRPチャネルを活性化させるカプサイシンを添加した実験では、チャネルを開けてイオンを流す動きは、右回りのねじれ運動を伴い、またチャネルを阻害する薬剤を添加した実験では、それと逆向きに左回りのねじれ運動を検出しました。さらにカプサイシンが反応しない変異体TRPチャネルを使った実験では、阻害する薬剤を加えた時と同様にチャネルの運動を抑える左回りのねじれ運動が検出されました。このようにさまざまな条件下でリアルタイムにダイナミックな動きを検出することに成功しました。また、これらの動きが全て数十ピコメートル毎ミリ秒という極めて小さい拡散定数で動いていることも判明しました。

本研究グループが用いた計測法は「X線1分子追跡法(Diffracted X-ray Tracking:DXT)」と呼ばれるもので、金ナノ結晶でラベルされた部位における分子内部動態を1分子動画として検出します。この実験は兵庫県西播磨にある大型放射光施設SPring-8のBL40XUで行われました。DXTは従来の分子構造決定や反応ポケットの構造解析だけからは得られない、分子の動きに着目した新しい創薬技術の開発への貢献が大いに期待されます。

本研究成果は、国際科学誌「Journal of Physical Chemistry」に掲載され、イメージ図が表紙に採用される予定です。なお、雑誌掲載に先立ち、2020年12月9日(米国東部時間)にオンライン公開されました。

本研究は、平成30年度(2018年度)採択のJST 戦略的創造研究推進事業 CREST「計測技術と高度情報処理の融合によるインテリジェント計測・解析手法の開発と応用」研究領域(研究総括:雨宮 慶幸 高輝度光科学研究センター 理事長)における研究課題「クライオ電子顕微鏡法のベイズ高度化と他計測との融合」(研究代表者:光岡 薫 大阪大学 超高圧電子顕微鏡センター 教授)および、AMED 革新的先端研究開発支援事業 AMED-CREST「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」研究開発領域における研究開発課題「リン恒常性を維持する臓器間ネットワークとその破綻がもたらす病態の解明」(研究開発代表者:黒尾 誠 自治医科大学 教授)の支援を受けて実施されました。

詳しい資料は≫

<論文タイトル>
“Agonist and antagonist diverted twisting motions of single TRPV1 channel”
DOI:10.1021/acs.jpcb.0c08250
<お問い合わせ先>

<研究に関すること>
佐々木 裕次(ササキ ユウジ)
東京大学 大学院新領域創成科学研究科 物質系専攻 教授

三尾 和弘(ミオ カズヒロ)
産業技術総合研究所 先端オペランド計測技術オープンイノベーションラボラトリ ラボチーム長

<SPring-8/SACLAに関すること>
高輝度光科学研究センター 利用推進部 普及情報課

<JST事業に関すること>
嶋林 ゆう子(シマバヤシ ユウコ)
科学技術振興機構 戦略研究推進部 グリーンイノベーショングループ

<AMED事業に関すること>
日本医療研究開発機構 シーズ開発・研究基盤事業部 革新的先端研究開発課

<報道担当>
東京大学 大学院新領域創成科学研究科 広報室
筑波大学 計算科学研究センター 広報・戦略室
科学技術振興機構 広報課

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