相分離を介した転写因子ハブ形成を制御する 「分子スイッチ」の機構を解明 ~構造揺らぎが転写因子の分子集合を制御する~

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2026-05-20 徳島大学

徳島大学と北海道大学の研究グループは、熱ショック転写因子1(Hsf1)がDNA結合を契機として生物学的相分離を起こし、転写因子ハブを形成して活性化する分子機構を解明した。Hsf1は通常、DNA結合ドメイン(DBD)と天然変性領域(IDR)が分子内で結合することで自己阻害状態に保たれているが、DNA結合によりDBDの原子レベルの構造揺らぎが変化し、IDRが解放されることでIDR同士の相互作用が促進され、相分離が誘導されることを明らかにした。研究では溶液NMR法を用いて、DNA結合による大規模な構造変化ではなく、ピコ秒〜ナノ秒スケールの構造ダイナミクス変化を介した「動的アロステリー」が相分離制御の本質であることを示した。従来はDNAが単なる足場と考えられていたが、DNA自体が相分離のスイッチとして働くことを示した成果である。転写因子異常はがんや神経変性疾患に関与するため、本成果はタンパク質揺らぎや構造平衡を標的とする新しい創薬戦略への応用が期待される。

相分離を介した転写因子ハブ形成を制御する 「分子スイッチ」の機構を解明 ~構造揺らぎが転写因子の分子集合を制御する~
図1. DNA結合によるHsf1の立体構造変化 a: Hsf1 のNMRスペクトルと拡大図。
出典:DNA-Induced Entropic Gain Triggers an Allosteric Switch for Biomolecular Condensation of Heat Shock Transcription Factor 1, Kawagoe et al., Angewandte Chemie International Edition, CC BY 4.0.

<関連情報>

DNA結合に伴うエントロピー増大は、熱ショック転写因子1の生物学的相分離におけるアロステリックスイッチを制御する DNA-Induced Entropic Gain Triggers an Allosteric Switch for Biomolecular Condensation of Heat Shock Transcription Factor 1

Soichiro Kawagoe, Hiroyuki Kumeta, Tomohide Saio
Angewandte Chemie International Edition  Published: 19 May 2026
DOI:https://doi.org/10.1002/anie.7340537

ABSTRACT

The molecular logic of how site-specific DNA recognition by a transcription factor (TF) is transduced into macroscopic protein condensation remains a fundamental puzzle in chemical biology. Here, we unveil that the structured DNA-binding domain (DBD) of a TF acts as an entropic switch to regulate the release of the intrinsically disordered region (IDR). Using high-resolution solution NMR spectroscopy, we demonstrate that DNA binding significantly shifts the conformational equilibrium of the DBD toward a highly dynamic state. This conformational shift allosterically triggers the release of the IDR, thereby promoting macroscopic biomolecular condensation via multivalent interactions between the IDR and other molecules. Our findings define a mechanism of entropy-driven allostery, providing a structural and thermodynamic basis for how DNA-encoded information is transduced into macroscopic phase behavior.

生物化学工学
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