アルツハイマー病の神経毒性物質の形成と伝搬機構を解明

ad
ad

発症に繋がる新たなメカニズムを提案

2019-03-01 京都大学

星美奈子 医学研究科非常勤講師(神戸医療産業都市推進機構先端医療研究センター部長)らの研究グループは、アルツハイマー病の神経毒性物質の形成と伝搬機構を解明しました。

これまで、アルツハイマー病の原因となるアミロイドβ(Aβ)がどこで産生されているか、どこで毒性を持つ凝集体に変わるのかは不明でした。

そこで本研究グループが、成熟神経細胞を用いた実験系を構築し調べた結果、アルツハイマー病の神経細胞死の原因として本研究グループがこれまでの研究で患者の脳から発見した毒性凝集体アミロスフェロイドが、特定の神経細胞で検出され、この毒性凝集体の蓄積に伴って神経細胞内での細胞内輸送が異常になることを示しました。

さらに、本研究では、細胞のタンパク質の構造異常を見張り、異常タンパク質を壊す役割を持つプロテアソームの活性低下が、毒性凝集体の蓄積を起こすことを示し、これまで不明であったアルツハイマー病発症の初期過程に踏み込むことに成功しました。

本研究成果により、将来、新しいメカニズムによる治療薬の開発が可能になると期待されます。

本研究成果は、2019年3月1日に、国際学術誌「iScience」のオンライン版に掲載されました。

図:本研究の概要

詳しい研究内容について

アルツハイマー病の神経毒性物質の形成と伝搬機構を解明
―発症に繋がる新たなメカニズムを提案―

概要
アルツハイマー病の原因となるアミロイド β(Aβ)は、前駆体である APP(アミロイドβ前駆体タンパク 質)が、神経細胞内を輸送される過程で切断されて産⽣されます。これまで Aβ が産⽣されるメカニズムにつ いては殆ど神経細胞以外の細胞を⽤いて解析されてきました。しかし、機能分担に応じて複雑な形態を持ち、 異なる細胞内輸送システムを持つ神経細胞において、Aβ がどこで産⽣されているか、どこで毒性を持つ凝集 体に変わるのかは、未だ不明でした。これを解決するために、京都⼤学⼤学院医学研究科 星美奈⼦ 特定准教 授(研究当時、現:神⼾医療産業都市推進機構先端医療研究センター神経変性疾患研究部⻑、京都⼤学⼤学院 医学研究科⾮常勤講師)らは、成熟神経細胞を⽤いた実験系の構築に着⼿しました。その結果、アルツハイマ ー病の神経細胞死の原因として本研究グループが患者脳から⾒つけた毒性凝集体アミロスフェロイドが、特定 の神経細胞で検出され、この毒性凝集体の蓄積に伴って神経細胞内での細胞内輸送が異常になることを⽰ しました。さらに、本研究では、細胞のタンパク質の構造異常を⾒張り、異常タンパク質を壊す役割を持つプ ロテアソームの活性低下が、毒性凝集体の蓄積を起こすことを⽰し、これまで不明であったアルツハイマー 病発症の初期過程に踏み込むことに成功しています。これにより、将来、新しいメカニズムによる治療薬 の開発が可能になると期待されます。本研究成果は、2019 年 3 ⽉ 1 ⽇に国際学術誌「iScience」にオンライン掲載されました。
1.背景
アルツハイマー病は認知症のひとつであり、記憶や思考能⼒が徐々に障害され、最終的に⽇常⽣活にも⽀障 をきたす疾患です。その患者数は世界中で約 5000 万⼈おり、2050 年には約 3 倍に増加すると予想されてい ます(World Alzheimer Report 2018. Alzheimerʼs Disease International)。しかし、未だアルツハイマー病の 原因は明らかになっておらず、明確な治療法もありません。
アルツハイマー病では脳の神経細胞が減少し、脳内に異常な凝集体によるシミ「⽼⼈斑」や、線維状の沈着物 「神経原線維変化」と呼ばれる異常が⾒つかり、最終的には神経細胞同⼠のネットワークが消失してしまいます。 この⽼⼈斑は、アミロイド β(Aβ)と呼ばれるタンパク質の凝集、蓄積により形成されるものであり、Aβ が脳内に蓄積することが、現在アルツハイマー病の原因の⼀つとされています。Aβ は、膜タンパク質である 前駆体 APP(アミロイドβ前駆体タンパク質)が細胞内輸送で運ばれる過程で切断されて形成されてきます が、Aβ がどこで産⽣されているのかについてのこれまでの報告は、神経細胞以外の細胞を⽤いて解析されて きました。神経細胞は情報を外から受け取る樹状突起、情報を処理する細胞体、情報を発信する軸索と、全く 異なる機能を担う部位から形成されており、機能的に異なる部位を作るために、普通の細胞よりも極めて複雑 な細胞内輸送システムを持っています。従って、神経細胞内のどこで Aβ が産⽣されているのかについて調べ ることは、アルツハイマー病を理解する上で、重要な課題となっています。
近年アルツハイマー病の原因として、⽐較的少数のタンパク質が凝集した「オリゴマー」と呼ばれる構造体が 毒性発揮の中⼼的な役割を担うと考えられています。星らの研究グループは、以前 Aβ が 30 個集まった球状 構造体「アミロスフェロイド(amylospheroids; 以下 ASPD と略)」が強い神経毒性を持つことを報告しまし た(Hoshi et al. 2003, PNAS, 100, 6370-6375)。これまでの研究により、ASPD がアルツハイマー病の病態 と相関して脳内の蓄積量が増えることや、神経細胞の⽣存や機能に重要なタンパク質ナトリウム-カリウム ポンプの α3 サブユニット(以下 NAKα3)に結合することで、直接神経細胞を殺す活性があることを⾒ 出してきました(Ohnishi et al. 2015, PNAS, 112, E4465-4474)。また、アルツハイマー病患者脳では、⼀ 部の領域でのみ神経細胞死が起きますが、この神経細胞死が起きる領域と ASPD の蓄積が起きる領域が⼀致 しており、ASPD がアルツハイマー病の病態に重要な働きを持つことがうかがえます。しかし、ASPD が脳内 でどのようにして形成されているかについては不明です。そこで、本研究では、成熟神経細胞を⽤いて、Aβ 及び ASPD が細胞内のどこに蓄積し、どのように伝搬するかを調べました。Aβ オリゴマーの研究が進まない 理由に、Aβ オリゴマーを特異的に検出することができないという点があげられますが、星らは ASPD ⽴体構 造選択的な抗体の作成に成功しており(Noguchi et al. 2009, JBC, 284, 32895-32905)、この抗体を⽤いる ことで、ASPD に関する研究を進めることができました。

タイトルとURLをコピーしました